Quando i nazionalsocialisti salirono al potere, Wiesbaden divenne nuovamente un centro militare: Nell'ottobre 1936, il comando generale del XII. Corpo d'Armata e il terzo battaglione del Reggimento di Fanteria 38 si trasferirono a Wiesbaden. Nel dicembre 1937 fu inaugurata la "Caserma Ochamps" sull'ex piazza d'armi di Schiersteiner Straße. Anche altre caserme, come la Reduit, furono riattivate e ampliate per ospitare nuove unità. Nel 1936, la Luftwaffe ampliò l'aeroporto di Erbenheim trasformandolo in una base aerea. Poco dopo essere salito al potere nel 1933, il regime iniziò i preparativi per una futura guerra aerea.

Un ufficio centrale dell'organizzazione per la protezione aerea civile fu istituito nella Dotzheimer Straße 24. Poco dopo l'invasione della Polonia, oltre a un bunker profondo, fu costruito un bunker alto alle sorgenti sulla Kaiser-Friedrich-Platz e il sistema di tunnel fu convertito in un bunker sulla Coulinstraße, nell'attuale Friedrich-Ebert-Allee 8, sul sito di un campo sportivo. Nel maggio 1940, nelle immediate vicinanze del Kurhaus fu costruito un altro rifugio antiaereo temporaneo con spazio per 1.400 persone. Nel corso della mobilitazione, la maggior parte degli edifici scolastici fu confiscata e i palazzetti dello sport furono trasformati in magazzini per il cibo; tra il 1941 e il 1944 le lezioni regolari furono possibili solo con grande sforzo.

Le strutture ospedaliere e assistenziali comunali furono convertite in ospedali militari o per la cura dei feriti di guerra. All'inizio della guerra fu istituito l'Ufficio per i danni di guerra, che nel 1942 divenne l'Ufficio per la Wehrmacht e i danni di guerra. A volte i grandi alberghi venivano utilizzati interamente dall'esercito e dalla sua amministrazione. Le campagne di raccolta fondi per la Wehrmacht e le organizzazioni sociali come la Croce Rossa avevano lo scopo di aiutare a finanziare la guerra e le spese ad essa associate. La settimana lavorativa di 60 ore fu introdotta solo nel settembre 1944.

Per garantire l'approvvigionamento dei residenti ed evitare carenze come nella Prima Guerra Mondiale, l'amministrazione emise carte annonarie e riorganizzò l'approvvigionamento di carburante già il 28 agosto 1939. Il 24 settembre iniziò il secondo periodo di assegnazione, in cui vennero regolamentati altri beni di consumo con tessere per il pane e il sapone. A novembre furono introdotte le tessere per l'abbigliamento e fu interrotta la produzione di salsicce a lunga conservazione, prosciutto e carne in scatola per garantire l'approvvigionamento di carne. Il razionamento rimase costantemente alto, con oltre 2.000 chilocalorie per abitante al giorno, fino al 1944. Fino alla fine del 1944 furono mantenuti anche gli eventi culturali presso il teatro di Stato e l'orchestra delle terme. Dal 1944, tuttavia, negli orti si potevano coltivare solo patate. A settembre, la razione settimanale di pane fu ridotta di 200 g.

Durante i primi due anni di guerra, non ci furono praticamente carenze nella fornitura di combustibile, poiché la domanda poteva essere coperta dalle riserve dell'azienda e dallo sfruttamento dei territori occupati. La carenza di carbone causata dal razionamento fino al 1944 fu compensata da ampie misure di risparmio, in cui i residenti furono istruiti dall'amministrazione comunale. Solo nell'autunno del 1944 l'amministrazione cittadina decise di avviare il disboscamento. Strada per strada, i forestali assegnarono alberi ai cittadini per sostituire la mancanza di carbone con la legna.

Il trasporto in autobus divenne più difficile di anno in anno. Tra l'altro, gli autobus funzionavano con il gas di città, che veniva immagazzinato in contenitori sul tetto del veicolo; le donne venivano assunte come conduttrici per mantenere il servizio in funzione. A partire dal 1944, l'aumento dei bombardamenti fece sì che il trasporto pubblico locale regolare non fosse più un'opzione come in tempo di pace. Le prime limitazioni al trasporto a lunga distanza si ebbero con la cancellazione dei treni D ed espressi a partire dal giugno 1944.

Le ostilità della guerra non lasciarono Wiesbaden indenne; tra l'agosto 1940 e il marzo 1945, la città fu attaccata dai bombardieri alleati per 66 giorni. Il 29 novembre 1940 furono segnalati i primi attacchi aerei sulle rive del Reno, su Erbenheimer Strasse e sull'Ufficio di produzione dell'esercito a Kastel. Le prime vittime si verificarono dopo un bombardamento aereo del 6 maggio 1941 nella Fritz-Kalle-Straße. Le bombe cadute il 12 agosto 1942 colpirono diverse strutture della Wehrmacht e l'impianto di produzione Glyco-Metallwerke. Il primo grande attacco a Wiesbaden ebbe luogo il 17 settembre 1942, colpendo tra l'altro il cementificio Dyckerhoff und Söhne. Solo il 4 ottobre 1943 le unità americane parteciparono ai raid aerei. Dal gennaio all'agosto 1944, gli attacchi si fecero più frequenti sia sulle aree industriali che su quelle residenziali.

Il periodo che va dal settembre 1944 alla liberazione della città è considerato come la vera e propria guerra di bombardamenti in cui persero la vita numerosi cittadini. Il 13 settembre 1944 ci fu un massiccio attacco ai binari della ferrovia, che limitò notevolmente il traffico ferroviario. Sei giorni dopo, furono colpiti in modo devastante, tra gli altri, lo stabilimento chimico Kalle, la fabbrica chimica Albert e il cementificio Dyckerhoff. 50 persone sono rimaste vittime di questo attacco. A causa della distruzione dei materiali, la produzione di cemento diminuì del 50%. Il 4 dicembre 1944, il sito della stazione ferroviaria di Wiesbaden-Ost fu così gravemente distrutto che le operazioni ferroviarie dovettero essere sospese per una settimana. Nel periodo successivo, i vertici delle SS e della polizia trasferirono i loro uffici dalla città a quartieri alternativi ai margini della foresta, allestiti dai prigionieri del campo speciale SS di Hinzert. In totale si registrano 1.479 vittime dell'aria a causa dei pesanti raid dell'8 febbraio e del 28 luglio 1944.

Circa il 18% delle abitazioni di Wiesbaden, Kastel, Amöneburg e Kostheim fu distrutto. Il bombardamento più pesante, avvenuto nella notte tra il 2 e il 3 febbraio 1945, causò la morte di 570 persone e la perdita di 28.000 abitazioni. Il distretto termale fu particolarmente colpito. Il Paulinenschlösschen, il Kurpark, il Kurhaus e il teatro, l'Hotel Vier Jahreszeiten, la Marktkirche, il palazzo comunale, il municipio e il quartier generale della polizia furono tutti gravemente colpiti. Le linee dell'acqua, del gas e dell'elettricità non erano ancora state completamente riparate nell'ottobre 1945. L'impatto diretto di una mina aerea sul liceo accanto alla chiesa del mercato sulla Schlossplatz e il successivo crollo si rivelarono una trappola mortale per molti abitanti di Wiesbaden che avevano utilizzato l'enorme edificio come rifugio antiaereo. Anche il Palazzo di Biebrich subì gravi danni poco prima della fine della guerra. La casa di caccia di Platte fu deliberatamente distrutta nel febbraio del 1945, poiché vi era una postazione di difesa antiaerea. Oltre a questi colpi alleati, ci furono anche isolati aerei tedeschi abbattuti da velivoli d'attacco. L'8 novembre 1944, un cacciabombardiere statunitense fu abbattuto dalle difese aeree di Wiesbaden. Il pilota riuscì a salvarsi con il paracadute e alla fine fu arrestato. Un altro pilota dell'aviazione statunitense abbattuto fu vittima della giustizia giustizialista di una folla inferocita a Delkenheim il 30 dicembre 1944. Alla fine della guerra, circa il 30% degli edifici di Wiesbaden era stato distrutto.

Il 28 marzo 1945, la Seconda Guerra Mondiale terminò per Wiesbaden con l'invasione delle truppe americane. L'ultimo comandante della città, il colonnello Wilhelm Karl Zierenberg, e i restanti funzionari amministrativi, Fritz Reeg, Christian Bücher e il dottor Carl Stempelmann, sfidarono il cosiddetto Ordine di Nerone emanato dal Gauleiter Jacob Sprenger e dal sindaco Felix Piékarski, che avevano chiesto l'evacuazione della città e la distruzione delle sue infrastrutture poco prima di fuggire da Wiesbaden il 25 marzo. Ciò ha impedito ulteriori distruzioni e smantellamenti. Il primo assessore e tesoriere della città, Gustav Heß, consegnò la città agli americani contro gli ordini dei militari e del partitocomunali furono convertite in ospedali militari o per la cura dei feriti di guerra. All'inizio della guerra fu istituito l'Ufficio per i danni di guerra, che nel 1942 divenne l'Ufficio per la Wehrmacht e i danni di guerra. A volte i grandi alberghi venivano utilizzati interamente dall'esercito e dalla sua amministrazione. Le campagne di raccolta fondi per la Wehrmacht e le organizzazioni sociali come la Croce Rossa avevano lo scopo di aiutare a finanziare la guerra e le spese ad essa associate. La settimana lavorativa di 60 ore fu introdotta solo nel settembre 1944.

Per garantire l'approvvigionamento dei residenti ed evitare carenze come nella Prima Guerra Mondiale, l'amministrazione emise carte annonarie e riorganizzò l'approvvigionamento di carburante già il 28 agosto 1939. Il 24 settembre iniziò il secondo periodo di assegnazione, in cui vennero regolamentati altri beni di consumo con tessere per il pane e il sapone. A novembre furono introdotte le tessere per l'abbigliamento e fu interrotta la produzione di salsicce a lunga conservazione, prosciutto e carne in scatola per garantire l'approvvigionamento di carne. Il razionamento rimase costantemente alto, con oltre 2.000 chilocalorie per abitante al giorno, fino al 1944. Fino alla fine del 1944 furono mantenuti anche gli eventi culturali presso il teatro di Stato e l'orchestra delle terme. Dal 1944, tuttavia, negli orti si potevano coltivare solo patate. A settembre, la razione settimanale di pane fu ridotta di 200 g.

Durante i primi due anni di guerra, non ci furono praticamente carenze nella fornitura di combustibile, poiché la domanda poteva essere coperta dalle riserve dell'azienda e dallo sfruttamento dei territori occupati. La carenza di carbone causata dal razionamento fino al 1944 fu compensata da ampie misure di risparmio, in cui i residenti furono istruiti dall'amministrazione comunale. Solo nell'autunno del 1944 l'amministrazione cittadina decise di avviare il disboscamento. Strada per strada, i forestali assegnarono alberi ai cittadini per sostituire la mancanza di carbone con la legna.

Il trasporto in autobus divenne più difficile di anno in anno. Tra l'altro, gli autobus funzionavano con il gas di città, che veniva immagazzinato in contenitori sul tetto del veicolo; le donne venivano assunte come conduttrici per mantenere il servizio in funzione. A partire dal 1944, l'aumento dei bombardamenti fece sì che il trasporto pubblico locale regolare non fosse più un'opzione come in tempo di pace. Le prime limitazioni al trasporto a lunga distanza si ebbero con la cancellazione dei treni D ed espressi a partire dal giugno 1944.

Le ostilità della guerra non lasciarono Wiesbaden indenne; tra l'agosto 1940 e il marzo 1945, la città fu attaccata dai bombardieri alleati per 66 giorni. Il 29 novembre 1940 furono segnalati i primi attacchi aerei sulle rive del Reno, su Erbenheimer Strasse e sull'Ufficio di produzione dell'esercito a Kastel. Le prime vittime si verificarono dopo un bombardamento aereo del 6 maggio 1941 nella Fritz-Kalle-Straße. Le bombe cadute il 12 agosto 1942 colpirono diverse strutture della Wehrmacht e l'impianto di produzione Glyco-Metallwerke. Il primo grande attacco a Wiesbaden ebbe luogo il 17 settembre 1942, colpendo tra l'altro il cementificio Dyckerhoff und Söhne. Solo il 4 ottobre 1943 le unità americane parteciparono ai raid aerei. Dal gennaio all'agosto 1944, gli attacchi si fecero più frequenti sia sulle aree industriali che su quelle residenziali.

Il periodo che va dal settembre 1944 alla liberazione della città è considerato come la vera e propria guerra di bombardamenti in cui persero la vita numerosi cittadini. Il 13 settembre 1944 ci fu un massiccio attacco ai binari della ferrovia, che limitò notevolmente il traffico ferroviario. Sei giorni dopo, furono colpiti in modo devastante, tra gli altri, lo stabilimento chimico Kalle, la fabbrica chimica Albert e il cementificio Dyckerhoff. 50 persone sono rimaste vittime di questo attacco. A causa della distruzione dei materiali, la produzione di cemento diminuì del 50%. Il 4 dicembre 1944, il sito della stazione ferroviaria di Wiesbaden-Ost fu così gravemente distrutto che le operazioni ferroviarie dovettero essere sospese per una settimana. Nel periodo successivo, i vertici delle SS e della polizia trasferirono i loro uffici dalla città a quartieri alternativi ai margini della foresta, allestiti dai prigionieri del campo speciale SS di Hinzert. In totale si registrano 1.479 vittime dell'aria a causa dei pesanti raid dell'8 febbraio e del 28 luglio 1944.

Circa il 18% delle abitazioni di Wiesbaden, Kastel, Amöneburg e Kostheim fu distrutto. Il bombardamento più pesante, avvenuto nella notte tra il 2 e il 3 febbraio 1945, causò la morte di 570 persone e la perdita di 28.000 abitazioni. Il distretto termale fu particolarmente colpito. Il Paulinenschlösschen, il Kurpark, il Kurhaus e il teatro, l'Hotel Vier Jahreszeiten, la Marktkirche, il palazzo comunale, il municipio e il quartier generale della polizia furono tutti gravemente colpiti. Le linee dell'acqua, del gas e dell'elettricità non erano ancora state completamente riparate nell'ottobre 1945. L'impatto diretto di una mina aerea sul liceo accanto alla chiesa del mercato sulla Schlossplatz e il successivo crollo si rivelarono una trappola mortale per molti abitanti di Wiesbaden che avevano utilizzato l'enorme edificio come rifugio antiaereo. Anche il Palazzo di Biebrich subì gravi danni poco prima della fine della guerra. La casa di caccia di Platte fu deliberatamente distrutta nel febbraio del 1945, poiché vi era una postazione di difesa antiaerea. Oltre a questi colpi alleati, ci furono anche isolati aerei tedeschi abbattuti da velivoli d'attacco. L'8 novembre 1944, un cacciabombardiere statunitense fu abbattuto dalle difese aeree di Wiesbaden. Il pilota riuscì a salvarsi con il paracadute e alla fine fu arrestato. Un altro pilota dell'aviazione statunitense abbattuto fu vittima della giustizia giustizialista di una folla inferocita a Delkenheim il 30 dicembre 1944. Alla fine della guerra, circa il 30% degli edifici di Wiesbaden era stato distrutto.

Il 28 marzo 1945, la Seconda Guerra Mondiale terminò per Wiesbaden con l'invasione delle truppe americane. L'ultimo comandante della città, il colonnello Wilhelm Karl Zierenberg, e i restanti funzionari amministrativi, Fritz Reeg, Christian Bücher e il dottor Carl Stempelmann, sfidarono il cosiddetto Ordine di Nerone emanato dal Gauleiter Jacob Sprenger e dal sindaco Felix Piékarski, che avevano chiesto l'evacuazione della città e la distruzione delle sue infrastrutture poco prima di fuggire da Wiesbaden il 25 marzo. Ciò ha impedito ulteriori distruzioni e smantellamenti. Il primo assessore e tesoriere della città, Gustav Heß, consegnò la città agli americani contro gli ordini dei militari e del partito. In segno di resa pacifica, il 28 marzo 1945 alle 5:45 del mattino fu issata la bandiera bianca sul bunker del museo.