Коли до влади прийшли націонал-соціалісти, Вісбаден знову став військовим центром: У жовтні 1936 року сюди переїхало головне командування XII. Армійського корпусу та третій батальйон 38-го піхотного полку переїхали до Вісбадена. У грудні 1937 року на колишньому плацу на вулиці Шерштайнерштрассе було урочисто відкрито "Казарми Охампса". Інші казарми, такі як " Редут ", також були відновлені і розширені для розміщення нових підрозділів. У 1936 році Люфтваффе розширили аеропорт Ербенгайм, перетворивши його на авіабазу. Невдовзі після приходу до влади у 1933 році режим розпочав підготовку до майбутньої повітряної війни.

На Доцгаймерштрассе, 24 було створено центральне управління цивільної авіації. Невдовзі після вторгнення до Польщі, на додаток до глибокого бункера, було збудовано високий бункер біля джерел на площі Кайзера Фрідріха, а також систему тунелів, перетворену на бункер на вулиці Кулінштрассе, що на сьогоднішній вулиці Фрідріха Еберта, 8, на місці спортивного майданчика. У травні 1940 року в безпосередній близькості від Курхаусу було збудовано ще одне тимчасове бомбосховище, розраховане на 1 400 осіб. Під час мобілізації більшість шкільних будівель було конфісковано, а спортивні зали перетворено на склади для зберігання продуктів харчування; у 1941-44 роках регулярні заняття були можливі лише з великими зусиллями.

Міські лікарні та соціальні установи були перетворені на військові госпіталі або для догляду за пораненими. На початку війни було створено Управління з відшкодування воєнних збитків, яке у 1942 році стало Управлінням Вермахту та воєнних збитків. Часом великі готелі повністю використовувалися військовими та їхньою адміністрацією. Кампанії зі збору коштів для Вермахту та громадських організацій, таких як Червоний Хрест, мали на меті допомогти фінансувати війну та пов'язані з нею витрати. 60-годинний робочий тиждень був запроваджений лише у вересні 1944 року.

Щоб забезпечити населення продуктами харчування та запобігти дефіциту, як під час Першої світової війни, ще 28 серпня 1939 року адміністрація видала продовольчі картки та реорганізувала закупівлю палива. 24 вересня розпочався другий розподільчий період, під час якого подальші споживчі товари регулювалися картками на хліб і мило. У листопаді було запроваджено картки на одяг, а виробництво ковбаси, шинки та м'ясних консервів тривалого зберігання було припинено, щоб забезпечити постачання м'яса. Раціон залишався незмінно високим - понад 2 000 кілокалорій на одного мешканця на день до 1944 року. Культурні заходи в державному театрі та курортному оркестрі також продовжувалися до кінця 1944 року. Однак з 1944 року на городах було дозволено вирощувати лише картоплю. У вересні тижневу норму хліба було зменшено на 200 г.

Протягом перших двох років війни майже не було дефіциту в постачанні палива, оскільки попит можна було покрити за рахунок власних запасів та експлуатації окупованих територій. Дефіцит вугілля, спричинений нормуванням до 1944 року, компенсувався масштабними заходами економії, до яких мешканців міста привчала міська адміністрація. Лише восени 1944 року міська адміністрація вирішила розпочати лісозаготівлю. Дорога за дорогою лісники виділяли дерева мешканцям міста, щоб замінити нестачу вугілля деревиною.

Автобусний транспорт з кожним роком ставав дедалі складнішим. Серед іншого, автобуси працювали на міському газі, який зберігався в ємностях на даху транспортного засобу; для підтримки роботи служби кондукторами працювали жінки. Починаючи з 1944 року, посилення бомбардувань означало, що регулярний місцевий громадський транспорт більше не був можливим, як це було в мирний час. Перші обмеження на міжміські перевезення були запроваджені зі скасуванням поїздів категорії "D" та експресів у червні 1944 року.

Воєнні дії не залишили Вісбаден неушкодженим: з серпня 1940 року по березень 1945 року місто 66 днів піддавалося бомбардуванням бомбардувальників союзників. Перші повітряні удари були завдані 29 листопада 1940 року по берегах Рейну, вулиці Ербенгаймерштрассе та армійському виробничому управлінню в Кастелі. Перші людські жертви сталися після повітряного нальоту 6 травня 1941 року на Фріц-Кале-штрассе. 12 серпня 1942 року бомби, що впали на різні об'єкти Вермахту, а також на завод Glyco-Metallwerke, влучили у виробничі приміщення. Перша велика атака на Вісбаден відбулася 17 вересня 1942 року, в результаті якої постраждали, зокрема, цементні заводи Dyckerhoff und Söhne. Лише 4 жовтня 1943 року американські підрозділи взяли участь у повітряних нальотах. З січня по серпень 1944 року почастішали атаки як на промислові, так і на житлові райони.

Період з вересня 1944 року до визволення міста вважається фактично бомбардувальною війною, в якій загинуло багато мешканців. 13 вересня 1944 року відбувся масований напад на залізничні колії, що значно обмежило залізничний рух. Шість днів по тому, серед інших, руйнівного удару зазнали хімічний завод Калле, хімічний завод Альберта та цементний завод Дікергоффа. Жертвами цієї атаки стали 50 осіб. Внаслідок матеріальних руйнувань виробництво цементу впало на 50 %. 4 грудня 1944 року залізнична станція Вісбаден-Ост була настільки сильно зруйнована, що залізничне сполучення довелося призупинити на тиждень. Після цього вище керівництво СС і поліції перенесло свої офіси з міста до альтернативних приміщень на узліссі, облаштованих в'язнями спеціального табору СС "Гінцерт". Загалом зафіксовано 1 479 жертв повітряних бомбардувань 8 лютого та 28 липня 1944 року.

Було зруйновано близько 18% житла у Вісбадені, Кастелі, Аменбурзі та Костгаймі. Найсильніше бомбардування в ніч з 2 на 3 лютого 1945 року забрало 570 життів, а 28 000 мешканців втратили свої домівки. Особливо сильно постраждав курортний район. Пауліненшльоссен, Курпарк, Курхаус і театр, готель Vier Jahreszeiten, Маркткірхе, міський палац, ратуша і поліцейський відділок - всі вони були сильно пошкоджені. До жовтня 1945 року ще не були повністю відновлені водо-, газо- та електропроводи. Пряме влучання авіаційної міни в ліцей поруч з ринковою церквою на площі Шлоссплац і подальше обвалення виявилося смертельною пасткою для багатьох мешканців Вісбадена, які використовували масивну будівлю як укриття під час повітряних нальотів. Палац Бібріх також зазнав серйозних пошкоджень незадовго до закінчення війни. Мисливський будинок Платте був навмисно зруйнований у лютому 1945 року, оскільки там була розміщена позиція протиповітряної оборони. На додаток до цих влучень союзників, були також поодинокі німецькі літаки, збиті штурмовиками. 8 листопада 1944 року американський винищувач-бомбардувальник був збитий протиповітряною обороною Вісбадена. Пілоту вдалося врятуватися на парашуті, але згодом його заарештували. Інший збитий пілот ВПС США став жертвою самосуду розлюченого натовпу в Делькенгаймі 30 грудня 1944 року. До кінця війни близько 30% будівель Вісбадена було зруйновано.

28 березня 1945 року Друга світова війна закінчилася для Вісбадена вторгненням американських військ. Останній комендант міста полковник Вільгельм Карл Зіренберг і решта адміністративних чиновників Фріц Ріг, Крістіан Бюхер і доктор Карл Штемпельманн не підкорилися так званому "Наказу Нерона", виданому гауляйтером Якобом Шпренгером і бургомістром Феліксом Пєкарським, які незадовго до втечі з Вісбадена 25 березня закликали до евакуації міста і знищення його інфраструктури. Це дозволило запобігти подальшому руйнуванню та демонтажу. Перший бургомістр і міський скарбник д-р Густав Гесс передав місто американцям всупереч наказам військових і партії. На знак мирної капітуляції 28 березня 1945 року о 5:45 ранку на бункері музею було піднято білий прапор.