عندما وصل الاشتراكيون الوطنيون إلى السلطة، أصبحت فيسبادن مرة أخرى مركزًا عسكريًا: في أكتوبر 1936، انتقلت القيادة العامة لفيلق الجيش الثاني عشر. انتقل فيلق الجيش الثاني عشر والكتيبة الثالثة من فوج المشاة 38 إلى فيسبادن. في ديسمبر 1937، تم افتتاح "ثكنات أوشامب" في ساحة العرض السابقة في شيرشتاينر شتراسه. كما تم إعادة تنشيط ثكنات أخرى، مثل ثكنة "ريدويت "، وتوسيعها لاستيعاب الوحدات الجديدة. في عام 1936، قامت القوات الجوية الألمانية بتوسيع مطار إربنهايم ليصبح قاعدة جوية. بعد فترة وجيزة من توليه السلطة في عام 1933، بدأ النظام الاستعدادات لحرب جوية مستقبلية.

تم إنشاء مكتب تنظيم مركزي للحماية الجوية المدنية في دوتزهايمر شتراسه 24. بعد فترة وجيزة من غزو بولندا، بالإضافة إلى مخبأ عميق، تم بناء مخبأ مرتفع في الينابيع في كايزر فريدريش بلاتز وتم تحويل نظام الأنفاق إلى مخبأ في كولينشتراسه في فريدريش إيبرت آلي 8 اليوم في موقع ملعب رياضي. في مايو 1940، تم بناء ملجأ مؤقت آخر للغارات الجوية يتسع لـ 1400 شخص في المنطقة المجاورة مباشرةً لكورهاوس. وفي أثناء التعبئة، تمت مصادرة معظم مباني المدارس وتم تحويل القاعات الرياضية إلى مرافق لتخزين الطعام؛ وبين عامي 1941-1944، لم يكن من الممكن تقديم الدروس المنتظمة إلا بجهد كبير.

تم تحويل المستشفيات البلدية ومرافق الرعاية الاجتماعية إلى مستشفيات عسكرية أو لرعاية جرحى الحرب. في بداية الحرب، تم إنشاء مكتب أضرار الحرب، والذي أصبح مكتب أضرار الحرب في عام 1942. في بعض الأحيان، كانت الفنادق الكبيرة تُستخدم بالكامل من قبل الجيش وإدارته. كانت حملات جمع التبرعات لصالح الفيرماخت والمنظمات الاجتماعية مثل الصليب الأحمر تهدف إلى المساعدة في تمويل الحرب والنفقات المرتبطة بها. لم يتم تطبيق نظام العمل لمدة 60 ساعة في الأسبوع حتى سبتمبر 1944.

ولضمان توفير الإمدادات للسكان ومنع حدوث نقص في الإمدادات كما حدث في الحرب العالمية الأولى، أصدرت الإدارة بطاقات تموينية وأعادت تنظيم عملية شراء الوقود في 28 أغسطس 1939. في 24 سبتمبر، بدأت فترة التخصيص الثانية، حيث تم تنظيم المزيد من السلع الاستهلاكية ببطاقات الخبز والصابون. وفي شهر نوفمبر، تم إدخال بطاقات الملابس، كما تم إيقاف إنتاج النقانق طويلة العمر ولحم الخنزير واللحوم المعلبة من أجل تأمين إمدادات اللحوم. ظلت الحصة التموينية مرتفعة باستمرار عند أكثر من 2,000 سعر حراري لكل فرد يوميًا حتى عام 1944. كما تم الحفاظ على الفعاليات الثقافية في مسرح الدولة وأوركسترا المنتجع الصحي حتى نهاية عام 1944. ولكن منذ عام 1944، لم يُسمح بزراعة سوى البطاطس في الحدائق. وفي شهر سبتمبر، تم تخفيض حصة الخبز الأسبوعية بمقدار 200 غرام.

خلال السنتين الأوليين من الحرب، لم يكن هناك أي نقص في إمدادات الوقود، حيث كان من الممكن تغطية الطلب من احتياطيات الشركة الخاصة واستغلال الأراضي المحتلة. وقد تم تعويض النقص في الفحم الناجم عن التقنين حتى عام 1944 من خلال تدابير التوفير المكثفة التي تم تدريب السكان عليها من قبل إدارة المدينة. لم تقرر إدارة المدينة البدء في قطع الأشجار حتى خريف عام 1944. ووزع حراس الغابات الأشجار على المواطنين لتعويض نقص الفحم بالخشب.

وأصبح النقل بالحافلات أكثر صعوبة من عام إلى آخر. من بين أمور أخرى، كانت الحافلات تعمل على غاز المدينة الذي كان يتم تخزينه في حاويات على سطح المركبة؛ وتم توظيف النساء كقائدات حافلات للحفاظ على استمرار الخدمة. واعتبارًا من عام 1944 فصاعدًا، كان القصف المتزايد يعني أن النقل العام المحلي المنتظم لم يعد خيارًا متاحًا كما كان في وقت السلم. جاءت القيود الأولى على النقل لمسافات طويلة مع إلغاء قطارات D والقطارات السريعة اعتبارًا من يونيو 1944.

لم تترك الأعمال العدائية للحرب مدينة فيسبادن سالمة؛ فبين أغسطس 1940 ومارس 1945، تعرضت المدينة لهجمات قاذفات الحلفاء في 66 يوماً. في 29 نوفمبر 1940، تم الإبلاغ عن أولى الغارات الجوية على ضفاف نهر الراين وشارع إربنهايمر ستراس ومكتب الإنتاج الحربي في كاستل. وقعت أولى حالات الوفاة بعد غارة جوية في 6 مايو 1941 في فريتز كالي شتراسه. أصابت القنابل التي سقطت في 12 أغسطس 1942 منشآت مختلفة تابعة للفيرماخت بالإضافة إلى مصنع إنتاج جليكو-ميتالويركه. وقع الهجوم الرئيسي الأول على فيسبادن في 17 سبتمبر 1942، حيث أصاب مصنع ديكر هوف أوند سونه للأسمنت، من بين منشآت أخرى. لم تشارك الوحدات الأمريكية في الغارات الجوية حتى 4 أكتوبر 1943. من يناير إلى أغسطس 1944، كانت هناك هجمات متكررة على المناطق الصناعية والسكنية على حد سواء.

تُعتبر الفترة من سبتمبر 1944 حتى تحرير المدينة حرب القصف الفعلي التي فقد فيها العديد من المواطنين أرواحهم. في 13 سبتمبر 1944، وقع هجوم ضخم على خطوط السكك الحديدية، مما أدى إلى تقييد حركة السكك الحديدية بشكل كبير. وبعد ستة أيام من ذلك الهجوم بستة أيام، تعرضت مصانع كاليه للكيماويات ومصنع ألبرت للكيماويات ومصنع ديكر هوف للأسمنت وغيرها من المصانع الأخرى لقصف مدمر. راح 50 شخصًا ضحية هذا الهجوم. ونتيجة للتدمير المادي، انخفض إنتاج الأسمنت بنسبة 50%. في 4 ديسمبر 1944، دُمر موقع محطة سكة حديد فيسبادن-أوست بشكل كبير لدرجة أنه كان لا بد من تعليق عمليات السكك الحديدية لمدة أسبوع. وفي الفترة التي تلت ذلك، نقلت القيادة العليا لقوات الحماية الخاصة وقيادة الشرطة مكاتبها من المدينة إلى أماكن بديلة آمنة على حافة الغابة، والتي تم إنشاؤها بواسطة سجناء من معسكر هينزرت الخاص بقوات الحماية الخاصة. تم تسجيل ما مجموعه 1,479 ضحية جوية من الغارات الجوية الكثيفة في 8 فبراير و28 يوليو 1944.

دُمر حوالي 18% من المساكن في فيسبادن، وكاستل، وأمونبورغ، وكوستهايم. وقد أودت أعنف غارة بالقنابل في ليلة 2 إلى 3 فبراير 1945 بحياة 570 شخصاً وفقد 28,000 من السكان منازلهم. تضررت منطقة المنتجع الصحي بشكل خاص. فقد تضرر كل من بوليننشلوشن وكوربارك وكورهاوس والمسرح وفندق فيير ياهيرززايتن وماركتكيرشه وقصر المدينة ومبنى البلدية ومقر الشرطة. لم يكن قد تم إصلاح خطوط المياه والغاز والكهرباء بالكامل بحلول أكتوبر 1945. وقد كانت الضربة المباشرة للغم جوي في الليسيه المجاور لكنيسة السوق في ميدان شلوسبلاتز والانهيار اللاحق بمثابة فخ مميت للعديد من سكان فيسبادن الذين كانوا يستخدمون المبنى الضخم كملجأ من الغارات الجوية. تعرض قصر بيبريش أيضًا لأضرار جسيمة قبل نهاية الحرب بفترة وجيزة. فقد تم تدمير نزل بلات للصيد بشكل متعمد في فبراير 1945، حيث كان يتمركز فيه موقع دفاعي مضاد للطائرات. وبالإضافة إلى هذه الضربات التي لحقت بالحلفاء، كانت هناك أيضاً طائرات ألمانية معزولة أسقطتها الطائرات المهاجمة. في 8 نوفمبر 1944، أسقطت الدفاعات الجوية في فيسبادن قاذفة مقاتلة أمريكية في فيسبادن. تمكن الطيار من إنقاذ نفسه بالمظلة وتم القبض عليه في النهاية. وقع طيار آخر من القوات الجوية الأمريكية الذي تم إسقاطه ضحية للعدالة القصاص من حشد غاضب في ديلكينهايم في 30 ديسمبر 1944. وبحلول نهاية الحرب، تم تدمير حوالي 30% من مباني فيسبادن.

في 28 مارس 1945، انتهت الحرب العالمية الثانية بالنسبة لفيسبادن بغزو القوات الأمريكية. وقد تحدى آخر قائد للمدينة العقيد فيلهلم كارل زيرنبرغ ومن تبقى من المسؤولين الإداريين فريتز ريغ وكريستيان بوشر والدكتور كارل ستيمبلمان ما يسمى بأمر نيرون الذي أصدره الغاليتر جاكوب شبرينغر وعمدة المدينة فيليكس بيكارسكي، الذي دعا إلى إخلاء المدينة وتدمير بنيتها التحتية قبل فترة وجيزة من فرارهم من فيسبادن في 25 مارس. وقد حال ذلك دون حدوث المزيد من الدمار والتفكيك. قام عضو مجلس البلدية الأول وأمين صندوق المدينة الدكتور غوستاف هيس بتسليم المدينة للأمريكيين ضد أوامر الجيش والحزب. وكدليل على الاستسلام السلمي، تم رفع العلم الأبيض على المخبأ في المتحف في 28 مارس 1945 في الساعة 5:45 صباحًا.