Όταν οι εθνικοσοσιαλιστές ήρθαν στην εξουσία, το Βισμπάντεν έγινε και πάλι στρατιωτικό κέντρο: Τον Οκτώβριο του 1936, η Γενική Διοίκηση του XII. Σώματος Στρατού και το τρίτο τάγμα του Συντάγματος Πεζικού 38 μετακόμισαν στο Βισμπάντεν. Τον Δεκέμβριο του 1937 εγκαινιάστηκαν οι "Στρατώνες Ochamps" στον πρώην χώρο παρελάσεων στην Schiersteiner Straße. Άλλοι στρατώνες, όπως ο Reduit, επανενεργοποιήθηκαν επίσης και επεκτάθηκαν για να φιλοξενήσουν νέες μονάδες. Το 1936, η Luftwaffe επέκτεινε το αεροδρόμιο Erbenheim σε αεροπορική βάση. Λίγο μετά την ανάληψη της εξουσίας το 1933, το καθεστώς άρχισε τις προετοιμασίες για έναν μελλοντικό αεροπορικό πόλεμο.

Δημιουργήθηκε ένα κεντρικό γραφείο οργάνωσης για την πολιτική αεράμυνα στη διεύθυνση Dotzheimer Straße 24. Λίγο μετά την εισβολή στην Πολωνία, εκτός από ένα βαθύ καταφύγιο, κατασκευάστηκε ένα ψηλό καταφύγιο στις πηγές στην Kaiser-Friedrich-Platz και το σύστημα σήραγγας μετατράπηκε σε καταφύγιο στην Coulinstraße στη σημερινή Friedrich-Ebert-Allee 8 στη θέση ενός αθλητικού γηπέδου. Τον Μάιο του 1940, ένα άλλο προσωρινό καταφύγιο αεροπορικής επιδρομής με χώρο για 1.400 άτομα κατασκευάστηκε σε άμεση γειτνίαση με το Kurhaus. Κατά τη διάρκεια της κινητοποίησης, τα περισσότερα σχολικά κτίρια κατασχέθηκαν και οι αθλητικές αίθουσες μετατράπηκαν σε αποθήκες τροφίμων- μεταξύ 1941-44, τα τακτικά μαθήματα ήταν δυνατά μόνο με μεγάλη προσπάθεια.

Τα δημοτικά νοσοκομεία και οι εγκαταστάσεις πρόνοιας μετατράπηκαν σε στρατιωτικά νοσοκομεία ή για τη φροντίδα των τραυματιών πολέμου. Στην αρχή του πολέμου δημιουργήθηκε το Γραφείο Πολεμικών Ζημιών, το οποίο το 1942 έγινε το Γραφείο Βέρμαχτ και Πολεμικών Ζημιών. Κατά καιρούς, τα μεγάλα ξενοδοχεία χρησιμοποιούνταν εξ ολοκλήρου από τον στρατό και τη διοίκησή του. Οι εκστρατείες συγκέντρωσης χρημάτων για τη Βέρμαχτ και τις κοινωνικές οργανώσεις, όπως ο Ερυθρός Σταυρός, αποσκοπούσαν στη χρηματοδότηση του πολέμου και των σχετικών δαπανών. Η εβδομαδιαία εργασία των 60 ωρών εισήχθη μόλις τον Σεπτέμβριο του 1944.

Προκειμένου να διασφαλιστεί ο εφοδιασμός των κατοίκων και να αποφευχθούν ελλείψεις όπως στον Πρώτο Παγκόσμιο Πόλεμο, η διοίκηση εξέδωσε κάρτες σίτισης και αναδιοργάνωσε την προμήθεια καυσίμων ήδη από τις 28 Αυγούστου 1939. Στις 24 Σεπτεμβρίου ξεκίνησε η δεύτερη περίοδος κατανομής, κατά την οποία ρυθμίστηκαν περαιτέρω καταναλωτικά αγαθά με κάρτες ψωμιού και σαπουνιού. Τον Νοέμβριο εισήχθησαν κάρτες ένδυσης και σταμάτησε η παραγωγή λουκάνικων μακράς διαρκείας, ζαμπόν και κονσερβοποιημένου κρέατος, προκειμένου να διασφαλιστεί η προμήθεια κρέατος. Το σιτηρέσιο παρέμεινε σταθερά υψηλό, πάνω από 2.000 χιλιοθερμίδες ανά κάτοικο την ημέρα, μέχρι το 1944. Οι πολιτιστικές εκδηλώσεις στο κρατικό θέατρο και στην ορχήστρα των λουτρών διατηρήθηκαν επίσης μέχρι το τέλος του 1944. Από το 1944, ωστόσο, στους κήπους επιτρεπόταν να καλλιεργούνται μόνο πατάτες. Τον Σεπτέμβριο, η εβδομαδιαία μερίδα ψωμιού μειώθηκε κατά 200 γραμμάρια.

Κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων ετών του πολέμου, δεν υπήρξαν σχεδόν καθόλου ελλείψεις στην προμήθεια καυσίμων, καθώς η ζήτηση μπορούσε να καλυφθεί από τα αποθέματα της ίδιας της εταιρείας και την εκμετάλλευση των κατεχόμενων εδαφών. Η έλλειψη άνθρακα που προκλήθηκε από το δελτίο μέχρι το 1944 αντισταθμίστηκε με εκτεταμένα μέτρα εξοικονόμησης, στα οποία οι κάτοικοι εκπαιδεύτηκαν από τη διοίκηση της πόλης. Μόλις το φθινόπωρο του 1944 η διοίκηση της πόλης αποφάσισε να ξεκινήσει την υλοτομία. Δρόμο προς δρόμο, οι δασολόγοι διέθεταν δέντρα στους πολίτες για να αντικαταστήσουν την έλλειψη άνθρακα με ξύλα.

Οι μεταφορές με λεωφορεία γίνονταν όλο και πιο δύσκολες από χρόνο σε χρόνο. Μεταξύ άλλων, τα λεωφορεία κινούνταν με αέριο της πόλης, το οποίο αποθηκεύονταν σε δοχεία στην οροφή του οχήματος- γυναίκες απασχολούνταν ως εισπράκτορες για να διατηρούν την υπηρεσία σε λειτουργία. Από το 1944 και μετά, οι αυξανόμενοι βομβαρδισμοί σήμαιναν ότι οι τακτικές τοπικές δημόσιες συγκοινωνίες δεν αποτελούσαν πλέον επιλογή, όπως συνέβαινε σε καιρό ειρήνης. Οι πρώτοι περιορισμοί στις υπεραστικές μεταφορές ήρθαν με την ακύρωση των τρένων D και express από τον Ιούνιο του 1944.

Οι εχθροπραξίες του πολέμου δεν άφησαν αλώβητο το Βισμπάντεν- μεταξύ Αυγούστου 1940 και Μαρτίου 1945, η πόλη δέχθηκε επίθεση από συμμαχικά βομβαρδιστικά σε 66 ημέρες. Στις 29 Νοεμβρίου 1940, αναφέρθηκαν οι πρώτες αεροπορικές επιδρομές στις όχθες του Ρήνου, την Erbenheimer Strasse και το Γραφείο Παραγωγής Στρατού στο Kastel. Οι πρώτοι νεκροί σημειώθηκαν μετά από αεροπορική επιδρομή στις 6 Μαΐου 1941 στην οδό Fritz-Kalle-Straße. Οι βόμβες που έπεσαν στις 12 Αυγούστου 1942 έπληξαν διάφορες εγκαταστάσεις της Βέρμαχτ καθώς και το εργοστάσιο παραγωγής Glyco-Metallwerke. Η πρώτη μεγάλη επίθεση στο Βισμπάντεν πραγματοποιήθηκε στις 17 Σεπτεμβρίου 1942, πλήττοντας μεταξύ άλλων το εργοστάσιο τσιμέντου Dyckerhoff und Söhne. Μόλις στις 4 Οκτωβρίου 1943 αμερικανικές μονάδες έλαβαν μέρος στις αεροπορικές επιδρομές. Από τον Ιανουάριο έως τον Αύγουστο του 1944, υπήρξαν συχνότερες επιθέσεις τόσο σε βιομηχανικές όσο και σε κατοικημένες περιοχές.

Η περίοδος από τον Σεπτέμβριο του 1944 έως την απελευθέρωση της πόλης θεωρείται ως ο πραγματικός πόλεμος βομβαρδισμών, στον οποίο έχασαν τη ζωή τους πολυάριθμοι πολίτες. Στις 13 Σεπτεμβρίου 1944, σημειώθηκε μαζική επίθεση στις σιδηροδρομικές γραμμές, η οποία περιόρισε σημαντικά τη σιδηροδρομική κυκλοφορία. Έξι ημέρες αργότερα, το χημικό εργοστάσιο Kalle, το χημικό εργοστάσιο Albert και το εργοστάσιο τσιμέντου Dyckerhoff, μεταξύ άλλων, δέχθηκαν καταστροφικά πλήγματα. 50 άνθρωποι έπεσαν θύματα αυτής της επίθεσης. Ως αποτέλεσμα της υλικής καταστροφής, η παραγωγή τσιμέντου μειώθηκε κατά 50%. Στις 4 Δεκεμβρίου 1944, ο χώρος του σιδηροδρομικού σταθμού Wiesbaden-Ost καταστράφηκε τόσο πολύ, ώστε οι σιδηροδρομικές μεταφορές έπρεπε να ανασταλούν για μια εβδομάδα. Την περίοδο που ακολούθησε, η ανώτερη ηγεσία των SS και της αστυνομίας μετέφερε τα γραφεία της από την πόλη σε ασφαλή εναλλακτικά καταλύματα στην άκρη του δάσους, τα οποία είχαν εγκατασταθεί από κρατούμενους του ειδικού στρατοπέδου των SS Hinzert. Συνολικά 1.479 θύματα από αέρος καταγράφονται από τις βαριές επιδρομές της 8ης Φεβρουαρίου και της 28ης Ιουλίου 1944.

Περίπου το 18% των κατοικιών στο Βισμπάντεν, το Κάστελ, το Άμενεμπουργκ και το Κοστχάιμ καταστράφηκε. Ο βαρύτερος βομβαρδισμός τη νύχτα της 2ης προς 3η Φεβρουαρίου 1945 στοίχισε τη ζωή σε 570 ανθρώπους και 28.000 κάτοικοι έχασαν τα σπίτια τους. Η περιοχή των λουτρών επλήγη ιδιαίτερα σοβαρά. Το Paulinenschlösschen, το Kurpark, το Kurhaus και το θέατρο, το ξενοδοχείο Vier Jahreszeiten, η Marktkirche, το παλάτι της πόλης, το δημαρχείο και το αρχηγείο της αστυνομίας υπέστησαν σοβαρές ζημιές. Οι γραμμές ύδρευσης, φυσικού αερίου και ηλεκτρικού ρεύματος δεν είχαν ακόμη αποκατασταθεί πλήρως μέχρι τον Οκτώβριο του 1945. Το άμεσο χτύπημα μιας αεροπορικής νάρκης στο Λύκειο δίπλα στην εκκλησία της αγοράς στην Schlossplatz και η επακόλουθη κατάρρευση αποδείχθηκαν θανατηφόρα παγίδα για πολλούς κατοίκους του Βισμπάντεν που χρησιμοποιούσαν το τεράστιο κτίριο ως καταφύγιο αεροπορικών επιδρομών. Το ανάκτορο Biebrich υπέστη επίσης σοβαρές ζημιές λίγο πριν από το τέλος του πολέμου. Το κυνηγετικό καταφύγιο Platte καταστράφηκε σκόπιμα τον Φεβρουάριο του 1945, καθώς εκεί είχε σταθμεύσει μια θέση αντιαεροπορικής άμυνας. Εκτός από αυτά τα συμμαχικά χτυπήματα, υπήρξαν επίσης μεμονωμένα γερμανικά αεροσκάφη που καταρρίφθηκαν από επιτιθέμενα αεροσκάφη. Στις 8 Νοεμβρίου 1944, ένα αμερικανικό μαχητικό βομβαρδιστικό καταρρίφθηκε από την αεράμυνα του Βισμπάντεν. Ο πιλότος κατάφερε να σωθεί με αλεξίπτωτο και τελικά συνελήφθη. Ένας άλλος πιλότος της Πολεμικής Αεροπορίας των ΗΠΑ που καταρρίφθηκε έπεσε θύμα της αυτοδικίας ενός εξαγριωμένου πλήθους στο Ντέλκενχαϊμ στις 30 Δεκεμβρίου 1944. Μέχρι το τέλος του πολέμου, περίπου το 30% των κτιρίων του Βισμπάντεν είχε καταστραφεί.

Στις 28 Μαρτίου 1945, ο Δεύτερος Παγκόσμιος Πόλεμος έληξε για το Βισμπάντεν με την εισβολή των αμερικανικών στρατευμάτων. Ο τελευταίος διοικητής της πόλης συνταγματάρχης Wilhelm Karl Zierenberg και οι εναπομείναντες διοικητικοί αξιωματούχοι Fritz Reeg, Christian Bücher και Dr Carl Stempelmann αψήφησαν τη λεγόμενη διαταγή του Νέρωνα που εκδόθηκε από τον Gauleiter Jacob Sprenger και τον δήμαρχο Felix Piékarski, οι οποίοι είχαν ζητήσει την εκκένωση της πόλης και την καταστροφή των υποδομών της λίγο πριν εγκαταλείψουν το Βισμπάντεν στις 25 Μαρτίου. Με τον τρόπο αυτό αποτράπηκε η περαιτέρω καταστροφή και διάλυση. Ο πρώτος δημοτικός σύμβουλος και ταμίας της πόλης Dr. Gustav Heß παρέδωσε την πόλη στους Αμερικανούς ενάντια στις εντολές του στρατού και του κόμματος. Ως ένδειξη ειρηνικής παράδοσης, η λευκή σημαία υψώθηκε στο καταφύγιο του μουσείου στις 28 Μαρτίου 1945 στις 5:45 π.μ.