Когда к власти пришли национал-социалисты, Висбаден снова стал военным центром: В октябре 1936 года главное командование XII. Армейский корпус и третий батальон пехотного полка 38 переехали в Висбаден. В декабре 1937 года на бывшем парадном плацу на Ширштайнерштрассе были открыты казармы "Ошамп". Другие казармы, такие как "Редут", также были восстановлены и расширены для размещения новых подразделений. В 1936 году Люфтваффе расширили аэропорт Эрбенхайм, превратив его в авиабазу. Вскоре после прихода к власти в 1933 году режим начал подготовку к будущей воздушной войне.

По адресу Дотцхаймер-штрассе, 24 было создано центральное организационное управление гражданской авиации. Вскоре после вторжения в Польшу в дополнение к глубокому бункеру был построен высокий бункер у источников на Кайзер-Фридрих-плац, а система туннелей была переоборудована в бункер на Кулинштрассе в нынешнем Фридрих-Эберт-Аллее 8 на месте спортивной площадки. В мае 1940 года в непосредственной близости от Курхауса было построено еще одно временное бомбоубежище на 1 400 человек. В ходе мобилизации большинство школьных зданий было конфисковано, а спортивные залы превращены в склады для хранения продовольствия; в 1941-44 годах регулярные занятия были возможны только с большими усилиями.

Муниципальные больницы и учреждения социального обеспечения были переоборудованы в военные госпитали или для ухода за ранеными. В начале войны было создано Управление военного ущерба, которое в 1942 году стало Управлением вермахта и военного ущерба. Временами крупные отели полностью использовались военными и их администрацией. Кампании по сбору средств для вермахта и общественных организаций, таких как Красный Крест, были призваны помочь финансировать войну и связанные с ней расходы. 60-часовая рабочая неделя была введена только в сентябре 1944 года.

Чтобы обеспечить снабжение жителей и не допустить дефицита, как в Первую мировую войну, администрация уже 28 августа 1939 года выпустила продовольственные карточки и реорганизовала закупку топлива. С 24 сентября начался второй период распределения, в ходе которого по карточкам на хлеб и мыло были распределены дополнительные потребительские товары. В ноябре были введены карточки на одежду, а также прекращено производство колбасы длительного хранения, ветчины и мясных консервов, чтобы обеспечить поставки мяса. До 1944 года рацион оставался неизменно высоким - более 2 000 килокалорий на человека в день. Культурные мероприятия в государственном театре и курортном оркестре также сохранялись до конца 1944 года. Однако с 1944 года на огородах разрешалось выращивать только картофель. В сентябре еженедельный хлебный рацион был сокращен на 200 г.

В первые два года войны недостатка в топливе практически не было, так как потребности покрывались за счет собственных запасов и эксплуатации оккупированных территорий. Нехватка угля, вызванная нормированием до 1944 года, компенсировалась широкими мерами экономии, которым жителей обучала городская администрация. Только осенью 1944 года городская администрация решила начать заготовку леса. Лесоводы, проезжая по дорогам, выделяли горожанам деревья, чтобы заменить нехватку угля дровами.

С каждым годом автобусное сообщение становилось все сложнее. Помимо прочего, автобусы работали на городском газе, который хранился в контейнерах на крыше транспортного средства; для поддержания работы кондукторов нанимали женщин. С 1944 года из-за участившихся бомбардировок регулярный местный общественный транспорт перестал быть доступным, как это было в мирное время. Первые ограничения на дальние перевозки появились с отменой поездов категории D и экспрессов с июня 1944 года.

Военные действия не обошли Висбаден стороной: с августа 1940 по март 1945 года город подвергался атакам бомбардировщиков союзников 66 дней. 29 ноября 1940 года были зафиксированы первые авиаудары по берегам Рейна, Эрбенхаймерштрассе и армейскому производственному офису в Кастеле. Первые погибшие появились после авианалета 6 мая 1941 года на Фриц-Калле-штрассе. 12 августа 1942 года бомбы упали на различные объекты вермахта, а также на производственный завод Glyco-Metallwerke. Первая крупная атака на Висбаден произошла 17 сентября 1942 года, в результате которой пострадал, в частности, цементный завод Dyckerhoff und Söhne. Только 4 октября 1943 года американские части приняли участие в воздушных налетах. С января по август 1944 года участились налеты как на промышленные, так и на жилые районы.

Период с сентября 1944 года и до освобождения города считается настоящей бомбардировочной войной, в которой погибло множество горожан. 13 сентября 1944 года было совершено массированное нападение на железнодорожные пути, что значительно ограничило железнодорожное сообщение. Шесть дней спустя разрушительному удару подверглись химический завод Калле, химический завод Альберта, цементный завод Дикерхоффа и другие. Жертвами этого нападения стали 50 человек. В результате материальных разрушений производство цемента упало на 50 %. 4 декабря 1944 года железнодорожная станция Висбаден-Ост была настолько сильно разрушена, что железнодорожные перевозки пришлось приостановить на неделю. В последующий период высшее руководство СС и полиции переместило свои офисы из города в альтернативные помещения на опушке леса, которые были оборудованы заключенными из специального лагеря СС Хинцерт. В результате сильных налетов 8 февраля и 28 июля 1944 года погибло 1479 человек.

Около 18 % жилья в Висбадене, Кастеле, Амонебурге и Костхайме было разрушено. Самый сильный бомбовый налет в ночь со 2 на 3 февраля 1945 года унес жизни 570 человек, а 28 000 жителей потеряли свои дома. Особенно сильно пострадал курортный район. Сильно пострадали Паулиненшлёссхен, Курпарк, Курхаус и театр, отель Vier Jahreszeiten, Маркткирхе, городской дворец, ратуша и полицейское управление. К октябрю 1945 года еще не были полностью восстановлены линии водо-, газо- и электроснабжения. Прямое попадание авиационной мины в лицей рядом с рыночной церковью на Шлоссплац и последующее обрушение оказались смертельной ловушкой для многих жителей Висбадена, которые использовали массивное здание в качестве бомбоубежища. Дворец Бибрих также сильно пострадал незадолго до окончания войны. Охотничий домик Платте был преднамеренно разрушен в феврале 1945 года, так как там располагалась позиция противовоздушной обороны. Помимо этих ударов союзников, были и отдельные немецкие самолеты, сбитые штурмовиками. 8 ноября 1944 года американский истребитель-бомбардировщик был сбит силами ПВО Висбадена. Пилот смог спастись на парашюте и в итоге был арестован. Еще один сбитый пилот ВВС США стал жертвой самосуда разъяренной толпы в Делькенхайме 30 декабря 1944 года. К концу войны около 30 % зданий Висбадена были разрушены.

28 марта 1945 года Вторая мировая война закончилась для Висбадена вторжением американских войск. Последний комендант города полковник Вильгельм Карл Циренберг и оставшиеся административные чиновники Фриц Риг, Кристиан Бюхер и доктор Карл Штемпельманн бросили вызов так называемому приказу Нерона, изданному гауляйтером Якобом Шпренгером и бургомистром Феликсом Пьекарски, которые незадолго до бегства из Висбадена 25 марта призвали к эвакуации города и уничтожению его инфраструктуры. Это позволило предотвратить дальнейшие разрушения и демонтаж. Первый олдермен и городской казначей доктор Густав Хесс передал город американцам вопреки приказу военных и партии. В знак мирной капитуляции 28 марта 1945 года в 5:45 утра на бункере музея был поднят белый флаг.