Nasyonal Sosyalistler iktidara geldiğinde Wiesbaden bir kez daha askeri bir merkez haline geldi: Ekim 1936'da XII. Kolordu Genel Komutanlığı ve 38. Piyade Alayının üçüncü taburu Wiesbaden'e taşındı. Aralık 1937'de Schiersteiner Straße'deki eski tören alanında "Ochamps Kışlası" açıldı. Reduit gibi diğer kışlalar da yeniden faaliyete geçirildi ve yeni birlikleri barındıracak şekilde genişletildi. Luftwaffe 1936 yılında Erbenheim Havaalanı 'nı genişleterek bir hava üssü haline getirdi. Rejim 1933'te iktidara geldikten kısa bir süre sonra gelecekteki bir hava savaşı için hazırlıklara başladı.

Dotzheimer Straße 24'te sivil hava koruması için merkezi bir organizasyon ofisi kuruldu. Polonya'nın işgalinden kısa bir süre sonra, derin bir sığınağa ek olarak Kaiser-Friedrich-Platz'daki kaynaklarda yüksek bir sığınak inşa edildi ve tünel sistemi Coulinstraße'de bugünkü Friedrich-Ebert-Allee 8'de bir spor sahasının yerinde bir sığınağa dönüştürüldü. Mayıs 1940'ta Kurhaus'un hemen yakınında 1.400 kişilik geçici bir hava saldırısı sığınağı daha inşa edildi. Seferberlik sırasında okul binalarının çoğuna el konuldu ve spor salonları yiyecek depolarına dönüştürüldü; 1941-44 yılları arasında düzenli dersler ancak büyük çabalarla mümkün oldu.

Belediye hastaneleri ve sosyal yardım tesisleri askeri hastanelere ya da savaş yaralılarının bakımı için dönüştürülmüştür. Savaşın başında, 1942 yılında Wehrmacht ve Savaş Zararları Ofisi'ne dönüşen Savaş Zararları Ofisi kuruldu. Zaman zaman büyük oteller tamamen ordu ve yönetimi tarafından kullanıldı. Wehrmacht ve Kızıl Haç gibi sosyal kuruluşlar için düzenlenen bağış kampanyaları savaşın ve buna bağlı masrafların finansmanına yardımcı olmayı amaçlıyordu. 60 saatlik çalışma haftası Eylül 1944'e kadar uygulanmadı.

Halkın erzak ihtiyacını karşılamak ve Birinci Dünya Savaşı'nda olduğu gibi kıtlık yaşanmasını önlemek amacıyla idare 28 Ağustos 1939'dan itibaren karne dağıtmaya ve yakıt tedarikini yeniden düzenlemeye başladı. 24 Eylül'de, ekmek ve sabun kartlarıyla daha fazla tüketim malının düzenlendiği ikinci tahsisat dönemi başladı. Kasım ayında giysi kartları tanıtıldı ve et tedarikini güvence altına almak için uzun ömürlü sosis, jambon ve konserve et üretimi durduruldu. Tayın miktarı 1944 yılına kadar kişi başına günlük 2.000 kilokalorinin üzerinde tutarlı bir şekilde yüksek kaldı. Devlet tiyatrosu ve kaplıca orkestrasındaki kültürel etkinlikler de 1944 sonuna kadar sürdürüldü. Ancak 1944'ten itibaren bahçelerde sadece patates yetiştirilmesine izin verildi. Eylül ayında haftalık ekmek istihkakı 200 gr azaltıldı.

Savaşın ilk iki yılında, talep şirketin kendi rezervlerinden ve işgal altındaki bölgelerin işletilmesinden karşılanabildiği için yakıt tedarikinde neredeyse hiç sıkıntı yaşanmadı. Karne uygulamasının 1944 yılına kadar yol açtığı kömür sıkıntısı, kent sakinlerinin kent yönetimi tarafından eğitildiği kapsamlı tasarruf önlemleriyle telafi edildi. Şehir yönetimi 1944 sonbaharına kadar ağaç kesimine başlamaya karar vermedi. Ormancılar, kömür eksikliğini odunla gidermek için vatandaşlara yol yol ağaç tahsis etti.

Otobüs taşımacılığı yıldan yıla daha da zorlaştı. Otobüsler, diğer şeylerin yanı sıra, aracın tavanındaki konteynırlarda depolanan şehir gazıyla çalışıyordu; hizmeti sürdürmek için kadınlar kondüktör olarak istihdam edildi. 1944'ten itibaren artan bombardıman, düzenli yerel toplu taşımacılığın artık barış zamanında olduğu gibi bir seçenek olmadığı anlamına geliyordu. Uzun mesafe taşımacılığına getirilen ilk kısıtlamalar Haziran 1944'ten itibaren D ve ekspres trenlerin iptal edilmesiyle başladı.

Savaş sırasında yaşanan çatışmalar Wiesbaden'e zarar vermedi; Ağustos 1940 ile Mart 1945 arasında şehir 66 gün boyunca Müttefik bombardıman uçaklarının saldırısına uğradı. 29 Kasım 1940'ta Ren Nehri kıyısı, Erbenheimer Caddesi ve Kastel'deki Ordu Üretim Ofisi'ne ilk hava saldırıları rapor edildi. İlk ölümler 6 Mayıs 1941'de Fritz-Kalle-Straße'de gerçekleşen bir hava saldırısının ardından meydana geldi. 12 Ağustos 1942'de düşen bombalar çeşitli Wehrmacht tesislerinin yanı sıra Glyco-Metallwerke üretim tesisini de vurdu. Wiesbaden'e yönelik ilk büyük saldırı 17 Eylül 1942'de gerçekleşti ve diğerlerinin yanı sıra Dyckerhoff und Söhne çimento fabrikasını da vurdu. Amerikan birlikleri ancak 4 Ekim 1943'te hava saldırılarına katılmıştır. Ocak-Ağustos 1944 arasında hem sanayi hem de yerleşim alanlarına daha sık saldırılar düzenlendi.

Eylül 1944'ten şehrin kurtuluşuna kadar olan dönem, çok sayıda vatandaşın hayatını kaybettiği asıl bombalama savaşı olarak kabul edilir. 13 Eylül 1944'te demiryolu raylarına büyük bir saldırı düzenlenmiş ve demiryolu trafiği önemli ölçüde kısıtlanmıştır. Altı gün sonra, Kalle kimya fabrikası, Albert kimya fabrikası ve Dyckerhoff çimento fabrikası ve diğerleri yıkıcı bir şekilde vuruldu. Bu saldırıda 50 kişi hayatını kaybetti. Maddi yıkımın bir sonucu olarak çimento üretimi %50 oranında düştü. 4 Aralık 1944'te Wiesbaden-Ost tren istasyonunun bulunduğu alan o kadar kötü bir şekilde tahrip edildi ki, demiryolu faaliyetlerinin bir hafta boyunca askıya alınması gerekti. Bunu izleyen dönemde, üst düzey SS ve polis liderleri ofislerini şehirden taşıyarak Hinzert SS özel kampındaki mahkumlar tarafından ormanın kenarında kurulan alternatif bölgelere yerleşti. 8 Şubat ve 28 Temmuz 1944 tarihlerindeki ağır saldırılarda toplam 1.479 hava kurbanı kaydedilmiştir.

Wiesbaden, Kastel, Amöneburg ve Kostheim'daki konutların yaklaşık %18'i tahrip edilmiştir. 2-3 Şubat 1945 gecesi gerçekleşen en ağır bombardımanda 570 kişi hayatını kaybetmiş ve 28.000 kişi evlerini kaybetmiştir. Özellikle kaplıca bölgesi ağır darbe almıştır. Paulinenschlösschen, Kurpark, Kurhaus ve tiyatro, Hotel Vier Jahreszeiten, Marktkirche, şehir sarayı, belediye binası ve polis merkezi kötü bir şekilde etkilenmiştir. Su, gaz ve elektrik hatları Ekim 1945'e kadar henüz tam olarak onarılmamıştı. Schlossplatz 'daki pazar kilisesinin yanındaki liseye bir hava mayınının doğrudan isabet etmesi ve ardından binanın çökmesi, bu devasa binayı hava saldırısı sığınağı olarak kullanan birçok Wiesbaden sakini için ölümcül bir tuzak oldu. Biebrich Sarayı da savaşın bitiminden kısa bir süre önce ciddi hasar gördü. Platte av köşkü Şubat 1945'te kasıtlı olarak tahrip edildi, zira burada bir uçaksavar savunma mevzisi konuşlandırılmıştı. Bu Müttefik isabetlerinin yanı sıra, saldıran uçaklar tarafından düşürülen münferit Alman uçakları da olmuştur. 8 Kasım 1944'te bir ABD avcı bombardıman uçağı Wiesbaden hava savunması tarafından düşürüldü. Pilot paraşütle kendini kurtarmayı başarmış ve sonunda tutuklanmıştır. Vurulan bir başka ABD Hava Kuvvetleri pilotu da 30 Aralık 1944'te Delkenheim'da öfkeli bir kalabalığın kanunsuz adaletinin kurbanı oldu. Savaşın sonunda Wiesbaden'deki binaların yaklaşık %30'u yıkılmıştı.

28 Mart 1945'te Amerikan birliklerinin işgaliyle İkinci Dünya Savaşı Wiesbaden için sona erdi. Son şehir komutanı Albay Wilhelm Karl Zierenberg ve kalan idari yetkililer Fritz Reeg, Christian Bücher ve Dr. Carl Stempelmann, 25 Mart'ta Wiesbaden'den kaçmadan kısa bir süre önce şehrin boşaltılması ve altyapısının tahrip edilmesi çağrısında bulunan Gauleiter Jacob Sprenger ve Belediye Başkanı Felix Piékarski tarafından yayınlanan ve Nero Emri olarak adlandırılan emre karşı geldiler. Böylece daha fazla yıkım ve sökümün önüne geçilmiş oldu. Birinci Meclis Üyesi ve Belediye Saymanı Dr. Gustav Heß, ordunun ve partinin emirlerine karşı gelerek şehri Amerikalılara teslim etti. Barışçıl teslimiyetin bir işareti olarak 28 Mart 1945 günü saat 5:45'te müzedeki sığınağa beyaz bayrak çekildi.