Plus de 3.000 juifs et juives vivaient à Wiesbaden à la fin de la République de Weimar. En 1933, le NSDAP a d'abord entrepris de séparer la population juive du reste de la population et de l'isoler socialement. Le 01.04.1933, le boycott des magasins juifs ainsi que des médecins et des avocats juifs, orchestré par le NSDAP, marqua le début de la première action anti-juive de grande envergure. Des panneaux portant l'inscription "N'achetez pas chez les Juifs" furent placés devant de nombreux magasins de Wiesbaden.

La haine des juifs, attisée de plus en plus par la propagande du parti et, à Wiesbaden, dès avant 1933, par le "Nassauer Beobachter" (qui deviendra plus tard le "Nassauer Volksblatt"), un journal dans le style du "Stürmer", a conduit très tôt à des mauvais traitements et à des meurtres : Le 27 mars 1933, le propriétaire du "1er magasin de soie de Wiesbaden, Wilhelmstraße 20", Salomon Rosenstrauch, fut attaqué et maltraité par les SA. Lors d'une deuxième agression dans son magasin le 22.04.1933, il a été victime d'une crise cardiaque fatale. Le même jour, le laitier Max Kassel fut tué d'une balle dans le dos dans son appartement du 13 Webergasse. Les meurtres brutaux, dont les quotidiens de Wiesbaden parlaient encore en 1933, même si c'était de manière voilée, passèrent à la phase plus silencieuse du licenciement des juifs (et des opposants politiques) de la fonction publique en vertu de la "loi sur le rétablissement de la fonction publique professionnelle" du 07.04.1933.

L'antisémitisme a également eu des répercussions dans les écoles. Alfred Milmann, qui fréquentait le collège de Riederberg, rapporte que dès 1934, les élèves juifs ont été séparés des autres. Jusqu'à son émigration avec ses parents, Alfred Milmann a alors fréquenté l'école primaire juive de Wiesbaden, construite en 1936 dans des baraquements de la Mainzer Straße. L'exclusion des jeunes juifs s'était déjà faite progressivement par l'exclusion des associations "allemandes" (Gleichschaltung) et l'interdiction des groupes de jeunes non sionistes et des clubs sportifs juifs. En revanche, les organisations sionistes orientées vers l'émigration vers la Palestine et qui connaissaient une affluence croissante étaient autorisées à poursuivre leurs activités dans le domaine non public. Seule la section jeunesse du Reichsbund jüdischer Frontsoldaten a reçu une autorisation spéciale pour des activités sportives.

Avec les lois de Nuremberg de 1935, tous les juifs furent privés de leurs droits civiques et les mariages entre juifs et soi-disant aryens furent interdits. Même l'emploi d'employés de maison "aryens" pouvait conduire à l'emprisonnement dans un camp de concentration pour les deux parties. La "loi sur la citoyenneté du Reich et la protection du sang" de Nuremberg, co-rédigée par le Dr Wilhelm Stuckart de Wiesbaden, a donné une base "juridique" au processus d'exclusion et de persécution. Ce ne sont pas seulement les grandes entreprises comme IG-Farben ou la Dresdner Bank qui ont profité du travail forcé ou des aryanisations, mais aussi les petites entreprises de Wiesbaden ou encore l'administration municipale qui employait des Juifs pour des travaux de voirie. La plus grande partie des biens aryanisés a été récupérée par le fisc, mais une part importante a profité aux citoyens ordinaires du Reich, souvent par le biais de l'aide sociale populaire nazie.

En 1937, les aryanisations forcées devinrent l'axe principal des mesures anti-juives - surtout pour forcer les Juifs à émigrer. En 1938, de nouvelles lois et ordonnances sont en outre constamment promulguées, réduisant à néant toute activité économique restante des Juifs. L'entreprise Steinberger & Vorsanger de Wiesbaden subit d'abord de lourdes pertes en raison des mesures de boycott. Le 07.03.1938, l'entreprise a été aryanisée. La conséquence des expropriations fut un appauvrissement rapide de la population juive. La SA de Wiesbaden poursuivit parallèlement ses actions violentes. Le dénuement croissant rendait l'émigration de plus en plus difficile pour la majorité des familles juives, de moins en moins de pays acceptaient en outre les juifs et fermaient leurs frontières.

La synagogue de Wiesbaden , située sur le Michelsberg, fut entièrement incendiée lors de la "Nuit de cristal", et l'intérieur de la synagogue israélite de la Friedrichstrasse fut profané. Des magasins juifs ont également été dévastés. Presque tous les hommes juifs furent arrêtés pendant la nuit de pogrom, y compris le rabbin retraité de Wiesbaden, le Dr Paul Lazarus, et, comme le "conseiller juridique" Dr Guthmann, désigné comme représentant des juifs, furent généralement internés pendant plusieurs mois au camp de concentration de Buchenwald. Dans les faubourgs de Biebrich et Schierstein, la destruction des synagogues fut suivie d'attaques brutales contre des habitations privées. Les expropriations furent célébrées comme "déjudaïsation de l'économie" et étaient en grande partie terminées lorsque la dernière phase de la persécution commença en 1941.

Avec les premières déportations importantes, la phase d'extermination a commencé. La majorité de la population allemande était largement absorbée par l'effort de guerre ; la disparition soudaine de familles entières dans le voisinage, d'abord ghettoïsées dans des maisons dites juives, était acceptée sans protestation. A partir du 01.09.1941, tous les Juifs devaient porter une étoile jaune sur leurs vêtements. Ceux qui ne la portaient pas de manière visible, qui cachaient leur prénom obligatoire Sara ou Israël ou qui enfreignaient l'une des nombreuses ordonnances relatives aux juifs, comme l'interdiction de pénétrer dans le parc de la station thermale ou de détenir des animaux domestiques, et qui étaient dénoncés, risquaient d'être envoyés dans un camp de concentration.

En janvier 1942, environ 1.000 hommes et femmes juifs vivaient encore à Wiesbaden. Environ le même nombre avait pu émigrer et quelques-uns s'étaient enfuis illégalement par la frontière. Presque tous ceux qui sont restés ont été emmenés vers les camps d'extermination lors de trois grandes déportations en mars, juin et septembre 1942, à partir de la rampe des abattoirs de la gare centrale. Le 10 juin 1942, ce sont surtout des familles de Wiesbaden qui ont été déportées à Sobibor ou Majdanek. "Évacué vers l'Est", pouvait-on lire sur les fiches de la Gestapo, avec lesquelles celle-ci tentait méticuleusement de recenser chaque juif et chaque juive de la ville. Cette déportation a touché la communauté juive en plein cœur, des familles entières ont été inscrites sur la liste des déportés. Ce sont surtout les personnes âgées et les Juifs et Juives mariés dans le cadre d'un mariage dit mixte ou les combattants du front qui avaient combattu pour l'Allemagne pendant la Première Guerre mondiale qui sont restés. Avant la dernière grande déportation du 01.09.1942, 40 femmes et hommes d'origine juive se sont suicidés. En mars 1945 encore, alors qu'Auschwitz avait déjà été libéré, un groupe d'enfants dits métis a été déporté de Wiesbaden à Theresienstadt avec leur parent juif.

Le nombre de victimes de l'Holocauste à Wiesbaden, c'est-à-dire de Juifs et de Juives déportés de Wiesbaden ou nés à Wiesbaden mais déportés d'une autre ville allemande ou étrangère et assassinés dans un camp d'extermination, y compris ceux qui se sont suicidés en raison de la persécution ou de la déportation imminente, s'élève à au moins 1.500 personnes - dont au moins 120 enfants et adolescents juifs.