Weimar Cumhuriyeti'nin sonlarına doğru Wiesbaden'de 3.000'den fazla Yahudi yaşıyordu. 1933 yılında NSDAP ilk olarak Yahudileri nüfusun geri kalanından ayırmaya ve onları sosyal olarak izole etmeye başladı. İlk büyük çaplı Yahudi karşıtı kampanya, 1 Nisan 1933'te NSDAP tarafından organize edilen Yahudi işletmelerinin, doktorların ve avukatların boykot edilmesiyle başladı. Wiesbaden'deki çok sayıda dükkanın önüne "Yahudilerden alışveriş yapmayın" yazılı tabelalar asıldı.

Parti propagandası ve Wiesbaden'de daha 1933'ten önce "Stürmer" tarzında bir gazete olan "Nassauer Beobachter" (daha sonra "Nassauer Volksblatt") tarafından giderek körüklenen Yahudi nefreti, erken bir aşamada taciz ve cinayetlere yol açtı: 27 Mart 1933'te "Wiesbaden, Wilhelmstraße 20'deki 1. ipek mağazasının" sahibi Salomon Rosenstrauch SA tarafından saldırıya uğradı ve taciz edildi. Dükkanında 22 Nisan 1933'te gerçekleşen ikinci bir saldırı sırasında ölümcül bir kalp krizi geçirdi. Aynı gün süt tüccarı Max Kassel de Webergasse 13'teki evinde sırtından vurularak öldürüldü. Örtülü bir şekilde de olsa 1933 yılında Wiesbaden'in günlük gazetelerinde yer almaya devam eden vahşi cinayetler, 7 Nisan 1933 tarihli "Profesyonel Kamu Hizmetinin Yeniden Yapılandırılması Kanunu" temelinde Yahudilerin (ve siyasi muhaliflerin) kamu hizmetinden çıkarılmasıyla daha sessiz bir aşamaya geçti.

Antisemitizmin okullar üzerinde de etkisi oldu. Riederberg'deki ortaokula giden Alfred Milmann, Yahudi öğrencilerin daha 1934 yılında diğer öğrencilerden ayrıldığını bildirmiştir. Alfred Milmann, ailesiyle birlikte göç edene kadar, 1936 yılında Mainzer Straße'deki barakalarda kurulan Wiesbaden'deki Yahudi ilkokuluna devam etti. Yahudi gençler, "Alman" kulüplerinden dışlanma (Gleichschaltung) ve Siyonist olmayan gençlik gruplarının ve Yahudi spor kulüplerinin yasaklanmasıyla zaten yavaş yavaş marjinalleştirilmişti. Bununla birlikte, Filistin'e göçü hedefleyen ve üye sayıları giderek artan Siyonist örgütlerin kamusal olmayan alanda faaliyet göstermeye devam etmelerine izin verildi. Sadece Reich Yahudi Cephe Askerleri Derneği'nin gençlik koluna spor faaliyetleri için özel izin verildi.

1935'teki Nürnberg Yasaları tüm Yahudilerin medeni haklarını iptal etti ve Yahudiler ile sözde Aryanlar arasındaki evlilikleri yasakladı. "Ari" ev hizmetlilerinin çalıştırılması bile her iki taraf için de bir toplama kampında hapis cezasına yol açabilirdi. Wiesbaden'den Dr. Wilhelm Stuckart tarafından formüle edilen Nürnberg "Reich Vatandaşlık ve Kan Koruma Yasası", dışlama ve zulüm sürecinin "yasal" temelini oluşturdu. Zorla çalıştırma veya aryanlaştırmadan yararlananlar sadece IG Farben veya Dresdner Bank gibi büyük şirketler değil, aynı zamanda Yahudileri yol işlerinde çalıştıran küçük Wiesbaden şirketleri ve şehir yönetimiydi. Aryanlaştırılan varlıkların en büyük kısmına vergi dairesi tarafından el konuldu, ancak önemli bir kısmı, genellikle Nazi sosyal yardım kuruluşu aracılığıyla Reich'ın sıradan vatandaşlarına gitti.

1937'de zorla aryanlaştırma, özellikle Yahudileri göçe zorlamak için Yahudi karşıtı önlemlerin ana itici gücü haline geldi. 1938'de, Yahudilerin kalan ekonomik faaliyetlerini de yok eden yeni yasalar ve yönetmelikler sürekli olarak çıkarılıyordu. Wiesbaden merkezli Steinberger & Vorsanger şirketi boykot önlemleri nedeniyle başlangıçta ağır kayıplara uğradı. Şirket 7 Mart 1938'de aryanlaştırıldı. Kamulaştırmaların sonucu Yahudi nüfusun hızla yoksullaşması oldu. Aynı zamanda Wiesbaden SA şiddet eylemlerine devam etti. Artan yoksulluk, Yahudi ailelerin çoğu için göçü giderek daha da zorlaştırdı ve giderek daha az ülke Yahudileri kabul etti ve sınırlarını kapattı.

Wiesbaden'in Michelsberg'deki sinagogu sözde Reichskristallnacht sırasında tamamen yakıldı, Friedrichstraße'deki Eski İsrail Sinagogu'nun içi ise kirletildi. Yahudi işyerleri de tahrip edildi. Emekli Wiesbaden hahamı Dr. Paul Lazarus da dahil olmak üzere neredeyse tüm Yahudi erkekler pogrom gecesi tutuklandı ve Yahudileri temsil etmekle görevlendirilen "hukuk danışmanı" Dr. Guthmann gibi genellikle Buchenwald toplama kampında birkaç ay boyunca gözaltında tutuldu. Biebrich ve Schierstein banliyölerinde, sinagogların yıkılmasını özel evlere yapılan acımasız saldırılar izledi. Kamulaştırmalar "ekonominin Yahudisizleştirilmesi" olarak kutlandı ve 1941'de zulmün son aşaması başladığında büyük ölçüde tamamlanmıştı.

İmha aşaması ilk büyük sürgünlerle başladı. Alman nüfusunun çoğunluğu savaş tarafından büyük ölçüde sindirilmişti; başlangıçta Yahudi evleri olarak adlandırılan yerlerde gettolaştırılan mahalledeki tüm ailelerin aniden ortadan kaybolması protesto edilmeden kabul edildi. 1 Eylül 1941'den itibaren tüm Yahudiler giysilerine sarı bir yıldız takmak zorundaydı. Bunu görünür bir şekilde takmayan, zorla verilen Sara veya İsrail isimlerini gizleyen ya da kaplıca bahçelerine girme veya evcil hayvan besleme yasağı gibi birçok Yahudi kuralından birini ihlal eden ve ihbar edilen herkes toplama kampına gönderilmekle tehdit edildi.

Ocak 1942'de Wiesbaden'de hâlâ yaklaşık 1.000 Yahudi kadın ve erkek yaşıyordu. Yaklaşık aynı sayıda kişi göç etmiş, birkaçı da sınırı yasadışı yollardan geçmeyi başarmıştı. Geride kalanların neredeyse tamamı Mart, Haziran ve Eylül 1942'deki üç büyük sürgünde ana tren istasyonundaki mezbaha rampasından imha kamplarına götürüldü. 10 Haziran 1942'de özellikle Wiesbaden'den aileler Sobibor veya Majdanek'e sürüldü. Gestapo'nun şehirdeki her Yahudi'yi titizlikle kaydetmeye çalıştığı indeks kartlarında "Doğu'ya tahliye edildi" yazıyordu. Bu sürgün Yahudi cemaatini temelinden vurdu; tüm aileler kasıtlı olarak sürgün listesine yerleştirildi. Geride kalanlar çoğunlukla yaşlılar, karma evlilik yapmış Yahudiler ya da Birinci Dünya Savaşı' nda Almanya için savaşmış cephe askerleriydi. Son büyük sürgün olan 1 Eylül 1942'den önce 40 Yahudi kökenli kadın ve erkek kendi canlarına kıydı. Mart 1945'te, Auschwitz çoktan kurtarılmışken, Wiesbaden'den bir grup sözde melez çocuk, Yahudi ebeveynleriyle birlikte Theresienstadt'a sürüldü.

Wiesbadenli Holokost kurbanlarının sayısı, yani Wiesbaden'den sürgün edilen veya Wiesbaden'de doğan ancak başka bir Alman veya yabancı şehirden sürgün edilen ve bir imha kampında öldürülen Yahudiler, zulüm veya yakın sürgün nedeniyle intihar edenler de dahil olmak üzere en az 1.500 kişidir - en az 120 Yahudi çocuk ve genç dahil.