Más de 3.000 judíos vivían en Wiesbaden a finales de la República de Weimar. En 1933, el NSDAP comenzó a separar a los judíos del resto de la población y a aislarlos socialmente. La primera campaña antisemita a gran escala comenzó el 1 de abril de 1933 con el boicot a los comercios, médicos y abogados judíos organizado por el NSDAP. Delante de numerosos comercios de Wiesbaden se colocaron carteles con la inscripción "No compres a judíos".

El odio a los judíos, alimentado cada vez más por la propaganda del partido y en Wiesbaden incluso antes de 1933 por el "Nassauer Beobachter" (más tarde "Nassauer Volksblatt"), un periódico al estilo del "Stürmer", desembocó muy pronto en abusos y asesinatos: El 27 de marzo de 1933, el propietario de la "1ª tienda de seda de Wiesbaden, Wilhelmstraße 20", Salomon Rosenstrauch, fue atacado y maltratado por las SA. Durante un segundo ataque en su tienda, el 22 de abril de 1933, sufrió un infarto mortal. Ese mismo día, el comerciante de leche Max Kassel fue asesinado de un tiro en la espalda en su piso de la Webergasse 13. De los brutales asesinatos, de los que seguían informando los diarios de Wiesbaden en 1933, aunque de forma velada, se pasó a la fase más tranquila del despido de judíos (y opositores políticos) de la función pública sobre la base de la "Ley para el restablecimiento de la función pública profesional" de 7 de abril de 1933.

El antisemitismo también tuvo repercusiones en las escuelas. Alfred Milmann, que asistía a la escuela secundaria en el Riederberg, informó de que los alumnos judíos ya habían sido segregados de los demás alumnos en 1934. Hasta su emigración con sus padres, Alfred Milmann asistió entonces a la escuela primaria judía de Wiesbaden, que se instaló en los barracones de Mainzer Straße en 1936. Los jóvenes judíos ya habían sido marginados gradualmente mediante la exclusión de los clubes "alemanes" (Gleichschaltung) y la prohibición de grupos juveniles no sionistas y clubes deportivos judíos. Sin embargo, a las organizaciones sionistas, orientadas a la emigración a Palestina y con un número creciente de miembros, se les permitió seguir actuando en la esfera no pública. Sólo la sección juvenil de la Asociación de Soldados Judíos de Primera Línea del Reich recibió autorización especial para actividades deportivas.

Las Leyes de Núremberg de 1935 revocaron los derechos civiles de todos los judíos y prohibieron los matrimonios entre judíos y los llamados arios. Incluso el empleo de sirvientes domésticos "arios" podía conllevar el encarcelamiento en un campo de concentración para ambas partes. La "Ley de Protección de la Ciudadanía y la Sangre del Reich" de Núremberg, formulada conjuntamente por el Dr. Wilhelm Stuckart de Wiesbaden, proporcionó la base "legal" para el proceso de exclusión y persecución. No sólo grandes empresas como IG Farben o Dresdner Bank se beneficiaron de los trabajos forzados o la arianización, sino también pequeñas empresas de Wiesbaden y la administración municipal, que empleó a judíos para trabajos viarios. La mayor parte de los bienes arianizados fueron confiscados por la Agencia Tributaria, pero una proporción considerable fue a parar a ciudadanos corrientes del Reich, a menudo a través del servicio de bienestar nazi.

En 1937, la arianización forzosa se convirtió en el principal objetivo de las medidas antijudías, sobre todo para obligar a los judíos a emigrar. En 1938 también se aprobaban constantemente nuevas leyes y ordenanzas que destruían cualquier actividad económica restante de los judíos. La empresa Steinberger & Vorsanger, con sede en Wiesbaden, sufrió inicialmente grandes pérdidas como consecuencia de las medidas de boicot. La empresa fue arianizada el 7 de marzo de 1938. La consecuencia de las expropiaciones fue un rápido empobrecimiento de la población judía. Al mismo tiempo, las SA de Wiesbaden continuaron sus acciones violentas. La creciente indigencia dificultaba cada vez más la emigración de la mayoría de las familias judías, y cada vez menos países aceptaban judíos y cerraban sus fronteras.

La sinagoga de Wiesbaden en Michelsberg fue completamente incendiada durante la llamada Reichskristallnacht, mientras que el interior de la Sinagoga Vieja Israelita en Friedrichstraße fue profanado. Los comercios judíos también sufrieron actos de vandalismo. Casi todos los hombres judíos fueron detenidos la noche del pogromo, incluido el rabino jubilado de Wiesbaden Dr. Paul Lazarus y, al igual que el "asesor jurídico" Dr. Guthmann que había sido designado para representar a los judíos, fueron internados normalmente en el campo de concentración de Buchenwald durante varios meses. En los suburbios de Biebrich y Schierstein, a la destrucción de las sinagogas siguieron ataques brutales contra viviendas particulares. Las expropiaciones se celebraron como la "desjudicialización de la economía" y se habían completado en gran medida cuando comenzó la fase final de la persecución en 1941.

La fase de exterminio comenzó con las primeras grandes deportaciones. La desaparición repentina de familias enteras del vecindario, que inicialmente fueron recluidas en guetos en las llamadas casas judías, fue aceptada sin protestar. A partir del 1 de septiembre de 1941, todos los judíos tuvieron que llevar una estrella amarilla en la ropa. Quien no la llevara visible, ocultara su nombre de pila forzado Sara o Israel o infringiera alguna de las muchas ordenanzas judías, como la prohibición de entrar en los jardines de los balnearios o de tener animales domésticos, y fuera denunciado, era amenazado con ser enviado a un campo de concentración.

En enero de 1942 aún vivían en Wiesbaden unos 1.000 hombres y mujeres judíos. Aproximadamente el mismo número había emigrado y unos pocos habían conseguido huir ilegalmente a través de la frontera. Casi todos los que se quedaron fueron llevados desde la rampa del matadero de la estación principal de ferrocarril a los campos de exterminio en tres grandes deportaciones en marzo, junio y septiembre de 1942. El 10 de junio de 1942, las familias de Wiesbaden en particular fueron deportadas a Sobibor o Majdanek. "Evacuados al Este" estaba escrito en las fichas de la Gestapo, con las que intentaban registrar meticulosamente a todos los judíos de la ciudad. Esta deportación golpeó de lleno a la comunidad judía; familias enteras fueron incluidas deliberadamente en la lista de deportados. Los que quedaron atrás eran principalmente personas mayores y judíos casados en el llamado matrimonio mixto, o soldados de primera línea que habían luchado por Alemania en la Primera Guerra Mundial. Antes de la última gran deportación, el 1 de septiembre de 1942, 40 hombres y mujeres de origen judío se quitaron la vida. En marzo de 1945, cuando Auschwitz ya había sido liberado, un grupo de los llamados niños mestizos de Wiesbaden fueron deportados a Theresienstadt con sus padres judíos.

El número de víctimas del Holocausto procedentes de Wiesbaden, es decir, judíos que fueron deportados desde Wiesbaden o nacidos en Wiesbaden pero deportados desde otra ciudad alemana o extranjera y asesinados en un campo de exterminio, incluidos los que se suicidaron debido a la persecen Michelsberg fue completamente incendiada durante la llamada Reichskristallnacht, mientras que el interior de la Sinagoga Vieja Israelita en Friedrichstraße fue profanado. Los comercios judíos también sufrieron actos de vandalismo. Casi todos los hombres judíos fueron detenidos la noche del pogromo, incluido el rabino jubilado de Wiesbaden Dr. Paul Lazarus y, al igual que el "asesor jurídico" Dr. Guthmann que había sido designado para representar a los judíos, fueron internados normalmente en el campo de concentración de Buchenwald durante varios meses. En los suburbios de Biebrich y Schierstein, a la destrucción de las sinagogas siguieron ataques brutales contra viviendas particulares. Las expropiaciones se celebraron como la "desjudicialización de la economía" y se habían completado en gran medida cuando comenzó la fase final de la persecución en 1941.

La fase de exterminio comenzó con las primeras grandes deportaciones. La desaparición repentina de familias enteras del vecindario, que inicialmente fueron recluidas en guetos en las llamadas casas judías, fue aceptada sin protestar. A partir del 1 de septiembre de 1941, todos los judíos tuvieron que llevar una estrella amarilla en la ropa. Quien no la llevara visible, ocultara su nombre de pila forzado Sara o Israel o infringiera alguna de las muchas ordenanzas judías, como la prohibición de entrar en los jardines de los balnearios o de tener animales domésticos, y fuera denunciado, era amenazado con ser enviado a un campo de concentración.

En enero de 1942 aún vivían en Wiesbaden unos 1.000 hombres y mujeres judíos. Aproximadamente el mismo número había emigrado y unos pocos habían conseguido huir ilegalmente a través de la frontera. Casi todos los que se quedaron fueron llevados desde la rampa del matadero de la estación principal de ferrocarril a los campos de exterminio en tres grandes deportaciones en marzo, junio y septiembre de 1942. El 10 de junio de 1942, las familias de Wiesbaden en particular fueron deportadas a Sobibor o Majdanek. "Evacuados al Este" estaba escrito en las fichas de la Gestapo, con las que intentaban registrar meticulosamente a todos los judíos de la ciudad. Esta deportación golpeó de lleno a la comunidad judía; familias enteras fueron incluidas deliberadamente en la lista de deportados. Los que quedaron atrás eran principalmente personas mayores y judíos casados en el llamado matrimonio mixto, o soldados de primera línea que habían luchado por Alemania en la Primera Guerra Mundial. Antes de la última gran deportación, el 1 de septiembre de 1942, 40 hombres y mujeres de origen judío se quitaron la vida. En marzo de 1945, cuando Auschwitz ya había sido liberado, un grupo de los llamados niños mestizos de Wiesbaden fueron deportados a Theresienstadt con sus padres judíos.

El número de víctimas del Holocausto procedentes de Wiesbaden, es decir, judíos que fueron deportados desde Wiesbaden o nacidos en Wiesbaden pero deportados desde otra ciudad alemana o extranjera y asesinados en un campo de exterminio, incluidos los que se suicidaron debido a la persecución o a la deportación inminente, es de al menos 1.500 personas, entre ellas al menos 120 niños y jóvenes judíos.