La base del Museo di Wiesbaden è costituita dalle collezioni di Johann Isaak Freiherr von Gerning che, su suggerimento di Johann Wolfgang von Goethe, furono acquisite dal Ducato di Nassau e rese inizialmente accessibili al pubblico nell'Erbprinzenpalais. Furono creati tre musei, i cui promotori erano l'Associazione per le antichità e la ricerca storica di Nassau, l'Associazione per la storia naturale di Nassau e l'Associazione artistica di Nassau. I musei divennero proprietà comunale nel 1900 e furono presentati in un nuovo edificio museale progettato dall'architetto Theodor Fischer a partire dal 1920.

Nel progetto dell'edificio di Fischer, metà della pinacoteca era destinata alle mostre temporanee. Negli anni Venti e nei primi anni Trenta, il Nassauischer Kunstverein vi sviluppò un vivace programma espositivo. Importanti aggiunte alla collezione nel campo del modernismo classico furono fatte anche con l'aiuto dei cittadini di Wiesbaden. Tra questi, numerosi dipinti in prestito permanente dal collezionista di Wiesbaden Heinrich Kirchhoff.

Dopo la presa del potere da parte dei nazisti nel 1933, tutti i dipinti dei movimenti espressionista e costruttivista furono inizialmente messi in deposito e poi trasferiti al centro di stoccaggio centrale della collezione a Potsdam nel 1937. Kirchhoff dovette quindi ritirare i suoi prestiti permanenti. Hermann Voss fu direttore del museo dal 1935 al 1945. Sotto la sua guida furono acquisite oltre 200 opere, tra cui dipinti barocchi di alto livello. Dal 1943, Voss fu anche rappresentante speciale del Museo del Führer a Linz. La provenienza legale delle sue acquisizioni è attualmente oggetto di indagine.

Dopo la fine della guerra, il museo divenne il Central Collecting Point Wiesbaden degli americani. Dopo che i tesori d'arte temporaneamente conservati qui, tra cui Nefertiti, furono restituiti ai loro proprietari, negli anni '50 e '60 iniziò una fase di riorganizzazione del Museo di Wiesbaden con i mezzi più economici. È in questo periodo che l'allora direttore del museo Clemens Weiler iniziò a costruire quella che oggi è la collezione più importante del museo: le opere di Alexej von Jawlensky. Negli ultimi 25 anni è stata ampliata in termini di qualità e selezione delle opere, fino a diventare la collezione più importante al mondo di questo artista. Il dipartimento del Modernismo classico è stato arricchito da 30 dipinti e disegni di altissimo livello provenienti dal patrimonio di Hanna Bekkers vom Rath, che il Verein zur Förderung der Bildenden Kunst di Wiesbaden ha acquisito nel 1987 e messo a disposizione del Museo di Wiesbaden in prestito permanente. Il museo è anche specializzato in arte costruttiva. In questo ambito sono particolarmente degni di nota il patrimonio dell'artista Friedrich Vordemberge-Gildewart (1899-1962), trasferito nel 1997, e la collezione di opere del russo Eduard Steinberg, che si trova al Museo di Wiesbaden dal 2013. Nel 1962, il Museo di Wiesbaden divenne il punto di partenza del movimento Fluxus.

Dopo il passaggio di proprietà del Museo di Wiesbaden allo Stato dell'Assia nel 1973, i tre musei originariamente indipendenti divennero tre dipartimenti museali in termini organizzativi. Nell'ambito del progetto di creazione di un museo cittadino, nella primavera del 2010 la Collezione di antichità di Nassau è tornata di proprietà comunale. Oggi i due dipartimenti museali, le Collezioni d'arte e di storia naturale, dispongono di oltre 7.000^{metri quadrati} di spazio espositivo.

Nel 2007, il Museo di Wiesbaden è stato premiato dalla sezione tedesca dell'Associazione Internazionale dei Critici d'Arte (AICA) come "Museo dell'anno" per le sue attività espositive e il suo lavoro nel campo dell'arte moderna. Il museo deve questa onorificenza all'affinamento del profilo della sua collezione con un'attenzione particolare a Jawlensky e al suo ambiente, al Costruttivismo nel contesto di Friedrich Vordemberge-Gildewart e alla cosiddetta avanguardia silenziosa dagli anni Sessanta.

Dopo il completamento di una ristrutturazione completa delle due ali dell'edificio, nel maggio 2013 sono statidi storia naturale, dispongono di oltre 7.000^{metri quadrati} di spazio espositivo.

Nel 2007, il Museo di Wiesbaden è stato premiato dalla sezione tedesca dell'Associazione Internazionale dei Critici d'Arte (AICA) come "Museo dell'anno" per le sue attività espositive e il suo lavoro nel campo dell'arte moderna. Il museo deve questa onorificenza all'affinamento del profilo della sua collezione con un'attenzione particolare a Jawlensky e al suo ambiente, al Costruttivismo nel contesto di Friedrich Vordemberge-Gildewart e alla cosiddetta avanguardia silenziosa dagli anni Sessanta.

Dopo il completamento di una ristrutturazione completa delle due ali dell'edificio, nel maggio 2013 sono stati riaperti gli Antichi Maestri nell'ala sud e la mostra permanente delle Collezioni di Storia Naturale intitolata "Estetica della Natura" nell'ala nord del museo.