Muzeum Wiesbaden zostało zbudowane w latach 1911-20 jako muzeum miejskie według planów architekta Theodora Fischera przy Kaiserstraße (dziś Friedrich-Ebert-Allee 2). Zgodnie z trzema kolekcjami, które miały być przechowywane, stworzono wieloczęściowy, prawie symetryczny kompleks budynków w stylu surowego neoklasycyzmu z głównym skrzydłem przy Friedrich-Ebert-Allee i dwoma bocznymi skrzydłami przylegającymi do niego pod kątem prostym od wschodu, jednym na północy wzdłuż Rheinstraße i krótszym na południu wzdłuż Viktoria-Luise-Straße.

Główne skrzydło składa się z dwóch czterokondygnacyjnych, jedenastoosiowych budynków z jednokondygnacyjnymi dwukolumnowymi kolumnadami od frontu oraz łączącego je budynku centralnego z otwartą klatką schodową, portykiem i ośmiokątną kopułą. Dolne pomieszczenia galerii obrazów znajdują się na wschodzie wzdłuż wyimaginowanej osi środkowej wyznaczonej przez ośmiokąt i Wandelhalle. Została ona otwarta w październiku 1915 roku. Budynki otaczające budynek centralny, wraz z bocznymi skrzydłami, zostały zarezerwowane dla kolekcji historii naturalnej Muzeum Wiesbaden (na północy) i kolekcji antyków Nassau (na południu). Zostały one otwarte dla publiczności w lipcu 1920 roku.

Odniesienia Fischera do historycznej architektury są niezwykłe. Na przykład zewnętrzny widok ośmiokąta z płaskorzeźbami bezpośrednio pod okapem nawiązuje do tak zwanej Wieży Wiatrów w Atenach (I wiek p.n.e.), podczas gdy projekt wnętrza nawiązuje do Kaplicy Palatyńskiej w Akwizgranie (koniec VIII wieku n.e.). Z drugiej strony koncepcja funkcjonalna i organizacja zarówno planów parteru, jak i elewacji zewnętrznych świadczą o nowoczesnej koncepcji architektonicznej.

Oryginalna dekoracja artystyczna muzeum, zaprojektowana przez Fischera w najdrobniejszych szczegółach, została w dużej mierze zachowana. W jego realizację zaangażowanych było wielu artystów. Rzeźbiarz i malarz Wilhelm Nida-Rümelin (1876-1945) stworzył na przykład płaskorzeźby w spandrelach łuków okiennych na parterze i w oktagonie. Cztery postacie w niszach na pierwszym piętrze wewnątrz oktagonu są autorstwa Arnolda Henslera, podczas gdy mozaiki oparte są na projektach malarza Maxa Unolda (1885-1964), członka monachijskiej Nowej Secesji. Mniej pozostało z niegdyś bogato zdobionego wnętrza, w szczególności z foyer i galerii, których autorstwo można przypisać Hannie i Hansowi Völckerom. Rzeźbiarz Hermann Hahn (1868-1945) stworzył pomnik Goethego, który od 1999 roku stoi na niższych stopniach schodów.

Trwająca od 1991 r. renowacja i rozbudowa muzeum zostanie zakończona przeprojektowaniem kolumnad, strefy wejściowej i dziedzińca, a także przeniesieniem pomnika Goethego na jego pierwotne miejsce między dwiema centralnymi kolumnami portyku.