Le 28 mars 1945, des unités américaines occupèrent Wiesbaden et installèrent leur quartier général à l'hôtel Rose. Toute la zone autour du Kochbrunnen fut déclarée zone militaire interdite. L'armée américaine prit le commandement de la ville et confisqua de nombreuses maisons ainsi que les biens du NSDAP et de la Wehrmacht. Peu après, les officiers d'occupation suivirent. Wiesbaden devint le siège du Military Government (MG) Detachment F1D2 sous le commandement du colonel James R. Newman. Le centre de commandement se trouvait au numéro 7 de la Bierstadter Straße.

Dans un premier temps, les Américains considéraient que leurs principales tâches consistaient à maintenir l'ordre public et à lancer la "rééducation" et la dénazification de la population. Une interdiction stricte de la fraternisation fut maintenue jusqu'en octobre 1945. Le 23 juillet 1945, les faubourgs de Mayence, Amöneburg, Kastel et Kostheim furent intégrés à Wiesbaden sur ordre américain.

La décision la plus durable des Américains jusqu'à aujourd'hui a été prise le 19.09.1945 avec la proclamation du Land de Grande-Hesse, composé des districts administratifs de Wiesbaden, Kassel et Darmstadt, et de Wiesbaden comme sa capitale le 12.10.1945.

Les quartiers généraux de l'American Red Cross, de l'European Exchange Service, de la War Crimes Commission - Hermann Göring fut notamment interrogé à la Villa Pagenstecher - et du European Transport System déménagèrent à Wiesbaden, et un des trois Central Collecting Points d'Allemagne fut installé au musée. Le quartier général de l'United States Air Force in Europe (USAFE) s'installa dans l'actuel ministère de la Justice de Hesse, dans la Luisenstraße.

Le nouveau rôle de Wiesbaden en tant que l'un des principaux centres administratifs des Américains dans toute l'Europe a entraîné des confiscations de plus en plus importantes. Le Kurhaus devint l'Eagle Club, presque tous les hôtels de la ville furent réservés aux soldats américains. Jusqu'en 1958, la Rhine River Patrol de l'US Navy utilisait le port de Schierstein ou une partie de celui-ci.

Américains et Allemands travaillaient et vivaient à Wiesbaden porte à porte, plus proches les uns des autres que dans toute autre grande ville allemande. Cela allait devenir la pierre angulaire d'une relation particulièrement étroite. L'une des racines de l'amitié naissante entre les peuples était la volonté des vainqueurs de venir en aide aux vaincus : rien qu'en 1945, les Américains ont distribué plus de 600 000 tonnes de nourriture, provenant pour la plupart des stocks surnuméraires de l'armée. Des milliers d'enfants ont profité des repas scolaires américains. En été 1946, les premiers colis de soins sont arrivés des États-Unis. De plus, les Américains étaient l'un des principaux employeurs de la ville dans l'après-guerre.

L'amitié fut toutefois mise à l'épreuve par le problème du logement : à l'arrivée des Américains, Wiesbaden comptait 123.000 habitants ; un an plus tard, ils étaient déjà 198.000. Les bureaux et les ministères du nouveau Land de Hesse avaient également besoin d'espace, tout comme les employés et les ouvriers des entreprises, des maisons d'édition et des assurances. En 1946, 3.331 appartements dans plus de 700 bâtiments étaient réquisitionnés par les forces d'occupation, en 1948, ils étaient déjà près de 6.000. En conséquence, toutes les institutions non militaires durent à nouveau quitter Wiesbaden - ainsi la Croix-Rouge américaine - et les anciennes casernes et propriétés de la Wehrmacht furent de plus en plus affectées à des fins militaires. En 1947, les derniers "Displaced Persons" quittèrent la caserne Gersdorff dans la Schiersteiner Straße et l'USAFE s'installa dans ce qu'on appelle le Camp Lindsey ; le quartier général suivit en mai 1948. Le "Camp Pieri" sur le Freudenberg et l'hôpital sur l'actuel Konrad-Adenauer-Ring, tous deux d'anciennes installations de la Wehrmacht, ainsi que l'aérodrome d'Erbenheim, désormais appelé "Wiesbaden Airbase" ou "Y-80", furent utilisés de manière intensive.

Le nombre de soldats stationnés à Wiesbaden n'a cessé d'augmenter, passant de 12.000 en 1949 à 16.000 deux ans plus tard. Des quartiers fermés, appelés Housing Areas, ont été créés, protégés au début par de hautes clôtures en fil de fer barbelé. Malgré cela, les problèmes de logement devenaient de plus en plus graves. Parallèlement, il était devenu définitivement clair que les Américains resteraient à Wiesbaden pour une durée indéterminée. C'est pourquoi toute une série d'hôtels américains et d'autres Housing Areas furent construits dans les années 1950, comme l'American Arms Hotel dans la Frankfurter Strasse en 1950, l'Amelia Earhart Hotel à côté de l'hôpital américain en 1955, le General von Steuben Hotel dans l'Auguste-Viktoria-Strasse. Depuis 1954, le Hainerberg Housing Area et l'Aukamm Housing Area furent ouverts. Ces immenses lotissements américains, financés par l'Allemagne, ont permis le retrait total des Américains du centre-ville. En contrepartie, les bâtiments réquisitionnés furent pour la plupart libérés jusqu'en 1956.

Dans un premier temps, l'auto-isolement des occupants n'a guère eu d'impact sur les relations étroites entre Allemands et Américains dans la ville. Au contraire, le nombre de mariages germano-américains ne cessa d'augmenter et représenta près de 10 % de tous les mariages entre 1955 et 1964. Depuis 1946, les Américains s'efforçaient sensiblement d'entretenir des relations de bon voisinage. Les nombreuses associations d'amitié germano-américaines, telles que les Good Neighbors, fondées en 1952, ou le club féminin germano-américain de Wiesbaden, créé en 1949 à l'initiative de femmes américaines, et les semaines d'amitié germano-américaines, jouèrent un rôle important à cet égard. Le point culminant de l'amitié germano-américaine fut la visite du président John F. Kennedy en 1963.

Même le mouvement de 1968 et la critique de la guerre du Vietnam se sont déroulés à Wiesbaden de manière relativement inoffensive, même si un vent contraire plus fort s'est fait sentir pour les Américains. La guerre en Extrême-Orient a eu d'autres conséquences : D'une part, il y avait beaucoup moins d'argent à disposition qu'avant la guerre pour les collaborateurs allemands et pour les mesures de rapprochement germano-américain, et d'autre part, la composition de la troupe changeait : de plus en plus de volontaires étaient stationnés dans la ville. Cela a eu un impact négatif sur le taux de criminalité, la consommation de drogues et le comportement des soldats américains en général. A cela s'ajoutait, depuis 1970/71, une chute rapide de la valeur du dollar. En 1973, le quartier général de l'USAFE a été transféré à Ramstein pour des raisons de coûts et la base aérienne d'Erbenheim ainsi que tous les autres biens immobiliers de l'Air Force ont été repris par l'US Army. Sur les 21.000 Américains encore présents à la fin, 15.000 ont quitté la ville.

Lorsqu'il fut annoncé que Wiesbaden accueillerait désormais de fortes unités de combat, la résistance s'organisa immédiatement du côté allemand, mais les militaires américains parvinrent à la dissiper. Le 14 mars 1976, la Brigade 76 fut transférée à Wiesbaden. En 1977, il n'y avait même plus 5.000 Américains, exclusivement des fantassins, stationnés à Wiesbaden, qui vivaient largement isolés de la société urbaine.

Dans les années 1980, la conscience écologique nouvellement acquise et le mouvement pacifiste sont venus s'ajouter aux tensions existantes entre Allemands et Américains. Dans l'ensemble, le climat entre Américains et Allemands était marqué par la méfiance, notamment en raison des attentats terroristes contre les installations militaires américaines et du mouvement anti-guerre et écologiste de plus en plus fort. Le point le plus bas a certainement été l'année 1985, lorsque les Américains ont annulé les fêtes de l'amitié et la journée "Portes ouvertes" en réaction à l'assassinat d'un soldat par la Fraction armée rouge à Wiesbaden. D'autres conflits s'ensuivirent ; après les chars d'assaut, la querelle s'enflamma à propos du stationnement d'hélicoptères de combat et d'avions de chasse à Erbenheim - c'était l'époque d'une vive opposition à l'installation de missiles Pershing II en Europe de l'Ouest. Un jugement du tribunal administratif de Wiesbaden contre le stationnement d'autres unités de combat en raison de l'absence d'une procédure d'autorisation correspondante a en outre jeté de l'huile sur le feu en 1988. Le 14 décembre 1989, le Bundestag allemand a tout de même autorisé le déploiement de jusqu'à 100 avions. La chute du rideau de fer a empêché que cela se produise.

Les années 1990 ont vu d'importantes réductions de troupes, les Américains ont évacué leurs casernes locales ("Camp Pieri" en octobre 1992, "Lindsey Air Station" en 1993). Les contacts entre Allemands et Américains se limitèrent encore au minimum. Ces tendances à l'isolement ont été renforcées par les terribles événements du 11 septembre 2001, même si d'innombrables habitants de Wiesbaden ont exprimé leur compassion par de nombreuses actions.

Depuis 2005, un nouveau changement est intervenu dans les relations germano-américaines : Avec le transfert du quartier général européen de Heidelberg à Wiesbaden, la ville est devenue l'un des nombreux grands sites principaux et bien équipés de l'armée américaine en Europe et en Asie. Depuis l'automne 2012, toutes les missions et les exercices de l'US Army sont coordonnés à Wiesbaden ; la ville est également le siège du quartier général de la 7e armée et le centre administratif de toutes les unités américaines en Europe.