El 28 de marzo de 1945, las unidades estadounidenses ocuparon Wiesbaden y se instalaron en su cuartel general del Hotel Rose. Toda la zona alrededor del Kochbrunnen fue declarada zona militar restringida. El ejército estadounidense tomó el mando de la ciudad y confiscó numerosas casas y propiedades del NSDAP y la Wehrmacht. Poco después le siguieron los oficiales de ocupación. Wiesbaden se convirtió en la sede del Destacamento de Gobierno Militar (MG) F1D2 bajo el mando del comandante coronel James R. Newman. El centro de mando estaba situado en Bierstadter Straße 7.

En un principio, los estadounidenses consideraron que sus tareas más importantes eran mantener el orden público e iniciar la "reeducación" y desnazificación de la población. Hasta octubre de 1945 se mantuvo una estricta prohibición de confraternización. El 23 de julio de 1945, los suburbios de Amöneburg, Kastel y Kostheim, en Maguncia, fueron incorporados a Wiesbaden por orden de los estadounidenses.

La decisión más duradera de los estadounidenses hasta la fecha se tomó el 19 de septiembre de 1945 con la proclamación del estado del Gran Hesse, formado por los distritos administrativos de Wiesbaden, Kassel y Darmstadt, y Wiesbaden como su capital el 12 de octubre de 1945.

Las sedes de la Cruz Roja Americana, el Servicio Europeo de Intercambios, la Comisión de Crímenes de Guerra -entre otros, Hermann Göring fue interrogado en la Villa Pagenstecher- y el Sistema Europeo de Transportes se trasladaron a Wiesbaden, y en ella se estableció uno de los tres Puntos Centrales de Recaudación repartidos por toda Alemania. El cuartel general de la Fuerza Aérea de Estados Unidos en Europa (USAFE) se trasladó a lo que hoy es el Ministerio de Justicia de Hesse, en la Luisenstraße.

El nuevo papel de Wiesbaden como uno de los centros administrativos más importantes de los estadounidenses en toda Europa dio lugar a confiscaciones cada vez más amplias. El Kurhaus se convirtió en el Club Eagle, y casi todos los hoteles de la ciudad se reservaron para los soldados estadounidenses. El puerto de Schierstein o partes de él fueron utilizados por la Patrulla del Rin de la Marina estadounidense hasta 1958.

Estadounidenses y alemanes trabajaban y vivían uno al lado del otro en Wiesbaden, más cerca unos de otros que en cualquier otra gran ciudad alemana. Esto se convertiría en la piedra angular de una relación especialmente estrecha en el futuro. Sin embargo, una de las raíces de la incipiente amistad entre las naciones fue la disposición de los vencedores a ayudar en las necesidades de los vencidos: sólo en 1945, los estadounidenses distribuyeron más de 600.000 toneladas de alimentos, en su mayoría procedentes de los excedentes del ejército. Miles de niños se beneficiaron de las comidas escolares estadounidenses. Los primeros paquetes de ayuda de Estados Unidos llegaron aquí en el verano de 1946. Además, los estadounidenses fueron uno de los empleadores más importantes de la ciudad en la posguerra.

Sin embargo, la amistad se vio puesta a prueba por el problema de la vivienda: cuando llegaron los estadounidenses, Wiesbaden tenía 123.000 habitantes; un año después ya contaba con 198.000. Las oficinas y ministerios del nuevo estado de Hesse también necesitaban espacio, al igual que los empleados y trabajadores de las empresas, editoriales y compañías de seguros. En 1946, la potencia ocupante requisó 3.331 viviendas en más de 700 edificios; en 1948, esta cifra había aumentado a casi 6.000. Como consecuencia, todas las organizaciones no militares tuvieron que abandonar de nuevo Wiesbaden -como la Cruz Roja estadounidense- y los antiguos cuarteles y propiedades de la Wehrmacht se utilizaron cada vez más con fines militares. En 1947, los últimos "desplazados" abandonaron el cuartel Gersdorff de la Schiersteiner Straße y la USAFE se trasladó al llamado Campamento Lindsey; el cuartel general le siguió en mayo de 1948. El "Campamento Pieri" en el Freudenberg y el hospital en la actual Konrad-Adenauer-Ring, ambas antiguas instalaciones de la Wehrmacht, así como el aeródromo de Erbenheim, ahora llamado "Base Aérea de Wiesbaden" o "Y-80", fueron utilizados intensivamente.

El número de soldados estacionados en Wiesbaden aumentó continuamente, de 12.000 en 1949 a 16.000 dos años después. Se crearon barrios cerrados, las llamadas zonas de viviendas, que al principio estaban aseguradas con altas vallas de alambre de espino. Sin embargo, los problemas de vivienda se hicieron cada vez más graves. Al mismo tiempo, quedó claro que los estadounidenses permanecerían indefinidamente en Wiesbaden. En consecuencia, en la década de 1950 se construyeron toda una serie de hoteles estadounidenses y otras zonas de viviendas, como el Hotel American Arms en la Frankfurter Strasse en 1950, el Hotel Amelia Earhart junto al Hospital Americano en 1955 y el Hotel General von Steuben en la Auguste-Viktoria-Strasse en 1956. En 1954 se inauguraron la Zona de Viviendas de Hainerberg y la Zona de Viviendas de Aukamm. Estas enormes urbanizaciones financiadas por los alemanes permitieron a los estadounidenses retirarse completamente del centro de la ciudad. A cambio, los edificios confiscados fueron liberados en su mayoría en 1956.

En un principio, el autoaislamiento de los ocupantes apenas afectó a la estrecha relación entre alemanes y estadounidenses en la ciudad. Al contrario, el número de matrimonios germano-estadounidenses siguió aumentando y representó casi el 10% de todos los matrimonios entre 1955 y 1964. Desde 1946, los estadounidenses habían hecho un notable esfuerzo por establecer buenas relaciones de vecindad. Las numerosas organizaciones de amistad germano-estadounidenses, como Good Neighbors, fundada en 1952, o el Club Femenino Germano-Americano de Wiesbaden, fundado en 1949 por iniciativa de mujeres estadounidenses, y las Semanas de la Amistad Germano-Americana desempeñaron un papel importante en este sentido. El punto culminante de la amistad germano-estadounidense fue la visita del Presidente John F. Kennedy en 1963.

Incluso el movimiento de 1968 y las críticas a la guerra de Vietnam fueron comparativamente inofensivos en Wiesbaden, aunque los estadounidenses sintieron más el viento en contra. La guerra en Extremo Oriente también tuvo otros efectos: Por un lado, se disponía de mucho menos dinero que antes de la guerra para personal alemán y para medidas de acercamiento entre Alemania y América, y por otro, la composición de las tropas cambió: cada vez había más voluntarios destinados en la ciudad. Esto repercutió negativamente en la tasa de delincuencia, el consumo de drogas y el comportamiento de los soldados estadounidenses en general. A ello se sumó la rápida caída del dólar desde 1970/71. En 1973, el cuartel general de la USAFE se trasladó a Ramstein por razones de costes y la base aérea de Erbenheim y todas las demás propiedades de la Fuerza Aérea pasaron a manos del ejército estadounidense. De los 21.000 estadounidenses restantes, 15.000 abandonaron la ciudad.

Cuando se supo que ahora se iban a alojar en Wiesbaden fuertes unidades de combate, inmediatamente se formó resistencia en el lado alemán, pero ésta fue dispersada por los militares estadounidenses. El 14 de marzo de 1976, la Brigada 76 fue trasladada a Wiesbaden. En 1977, menos de 5.000 estadounidenses, todos ellos soldados de infantería, estaban destinados en Wiesbaden, viviendo en gran medida aislados de la sociedad de la ciudad.

En la década de 1980, las tensiones existentes entre alemanes y estadounidenses se vieron agravadas por la nueva conciencia medioambiental y el movimiento pacifista. En general, el clima entre estadounidenses y alemanes se caracterizaba por la desconfianza, sobre todo debido a los atentados terroristas contra instalaciones militares estadounidenses y al movimiento ecologista y antibelicista, cada vez más fuerte. El punto más bajo fue sin duda 1985, cuando la parte estadounidense canceló los festivales de la amistad y la Open House en respuesta al asesinato de un soldado a manos de la Facción del Ejército Rojo en Wiesbaden. Siguieron otras disputas; después de los tanques, la disputa se recrudeció por el estacionamiento de helicópteros de combate y aviones de combate en Erbenheim; era una época de feroz oposición al despliegue de misiles Pershing II en Europa Occidental. Una sentencia del Tribunal Administrativo de Wiesbaden en 1988 contra el estacionamiento de más unidades de combate debido a la falta del correspondiente procedimiento de autorización echó más leña al fuego. No obstante, el 14 de diciembre de 1989, el Bundestag alemán aprobó el despliegue de hasta 100 aviones. La caída del Telón de Acero impidió que esto sucediera.

La década de 1990 trajo consigo importantes reducciones de tropas y los estadounidenses desalojaron sus cuarteles aquí ("Camp Pieri" en octubre de 1992, "Lindsey Air Station" en 1993). El contacto entre alemanes y estadounidenses siguió siendo mínimo. Estas tendencias al aislamiento se vieron entonces comprensiblemente reforzadas por los terribles acontecimientos del 11 de septiembre de 2001, aunque innumerables wiesbadenenses expresaron su simpatía en numerosas acciones.

Desde 2005, sin embargo, las relaciones germano-estadounidenses han experimentado otro cambio: Con el traslado del cuartel general europeo de Heidelberg a Wiesbaden, la ciudad se convirtió en una de las grandes y bien equipadas bases principales del ejército estadounidense en Europa y Asia. Desde otoño de 2012, todas las operaciones y ejercicios del ejército estadounidense se coordinan en Wiesbaden; la ciudad también alberga el cuartel general del 7º Ejército y el centro administrativo de todas las unidades estadounidenses en Europa.