Il 28 marzo 1945, le unità americane occuparono Wiesbaden e si trasferirono nel quartier generale dell'Hotel Rose. L'intera area intorno al Kochbrunnen fu dichiarata zona militare limitata. L'esercito americano prese il comando della città e confiscò numerose case e le proprietà della NSDAP e della Wehrmacht. Gli ufficiali di occupazione seguirono poco dopo. Wiesbaden divenne la sede del Distaccamento del Governo Militare (MG) F1D2 sotto il comando del colonnello James R. Newman. Il centro di comando era situato in Bierstadter Straße 7.

Inizialmente gli americani considerarono i loro compiti più importanti come il mantenimento dell'ordine pubblico e l'avvio della "rieducazione" e della denazificazione della popolazione. Un severo divieto di fraternizzazione fu mantenuto fino all'ottobre 1945. Il 23 luglio 1945, i sobborghi di Magonza di Amöneburg, Kastel e Kostheim furono incorporati a Wiesbaden su ordine americano.

La decisione americana più duratura fino ad allora fu presa il 19 settembre 1945 con la proclamazione dello Stato della Grande Assia, composto dai distretti amministrativi di Wiesbaden, Kassel e Darmstadt, con Wiesbaden come capitale il 12 ottobre 1945.

A Wiesbaden si trasferirono le sedi della Croce Rossa Americana, del Servizio Europeo di Scambio, della Commissione per i Crimini di Guerra - tra gli altri, Hermann Göring fu interrogato nella Villa Pagenstecher - e del Sistema di Trasporto Europeo, e nel museo fu allestito uno dei tre Punti di Raccolta Centrale presenti in tutta la Germania. Il quartier generale dell'Aeronautica Militare degli Stati Uniti in Europa (USAFE) si trasferì in quello che oggi è il Ministero della Giustizia dell'Assia in Luisenstraße.

Il nuovo ruolo di Wiesbaden come uno dei più importanti centri amministrativi degli americani in Europa portò a confische sempre più estese. Il Kurhaus divenne l'Eagle Club e quasi tutti gli alberghi della città furono riservati ai soldati americani. Il porto di Schierstein e alcune sue parti furono utilizzate dalla pattuglia fluviale del Reno della Marina statunitense fino al 1958.

A Wiesbaden americani e tedeschi lavoravano e vivevano l'uno accanto all'altro, più vicini che in qualsiasi altra grande città tedesca. Questo sarebbe diventato il fondamento di una relazione particolarmente stretta in futuro. Tuttavia, una delle radici dell'incipiente amicizia tra le nazioni fu la disponibilità dei vincitori ad aiutare i bisogni dei vinti: solo nel 1945, gli americani distribuirono oltre 600.000 tonnellate di cibo, per lo più provenienti dalle scorte in eccesso dell'esercito. Migliaia di bambini beneficiarono dei pasti scolastici americani. Nell'estate del 1946 arrivarono qui i primi pacchetti di assistenza dagli Stati Uniti. Inoltre, gli americani furono uno dei più importanti datori di lavoro della città nel dopoguerra.

Tuttavia, l'amicizia fu messa a dura prova dal problema degli alloggi: al momento dell'arrivo degli americani, Wiesbaden contava 123.000 abitanti; un anno dopo ne aveva già 198.000. Anche gli uffici e i ministeri del nuovo Stato dell'Assia avevano bisogno di spazio, così come gli impiegati e i lavoratori delle aziende, delle case editrici e delle compagnie di assicurazione. Nel 1946, la potenza occupante requisì 3.331 appartamenti in oltre 700 edifici; nel 1948, la cifra era salita a quasi 6.000. Di conseguenza, tutte le organizzazioni non militari dovettero lasciare nuovamente Wiesbaden - come la Croce Rossa americana - e le ex caserme e le proprietà della Wehrmacht furono sempre più utilizzate per scopi militari. Nel 1947, gli ultimi "sfollati" lasciarono la caserma Gersdorff in Schiersteiner Straße e l'USAFE si trasferì nel cosiddetto Camp Lindsey; il quartier generale seguì nel maggio 1948. Il "Camp Pieri" sul Freudenberg e l'ospedale sull'odierno Konrad-Adenauer-Ring, entrambi ex strutture della Wehrmacht, così come il campo d'aviazione di Erbenheim, ora chiamato "Base aerea di Wiesbaden" o "Y-80", furono utilizzati intensamente.

Il numero di soldati di stanza a Wiesbaden aumentò continuamente, passando da 12.000 nel 1949 a 16.000 due anni dopo. Furono creati dei quartieri chiusi, le cosiddette aree abitative, inizialmente protette da alte recinzioni di filo spinato. Tuttavia, i problemi abitativi divennero sempre più gravi. Allo stesso tempo, era finalmente diventato chiaro che gli americani sarebbero rimasti a Wiesbaden a tempo indeterminato. Di conseguenza, negli anni Cinquanta furono costruiti tutta una serie di alberghi americani e altre aree abitative, come l'American Arms Hotel in Frankfurter Strasse nel 1950, l'Amelia Earhart Hotel accanto all'ospedale americano nel 1955 e il General von Steuben Hotel in Auguste-Viktoria-Strasse nel 1956. L'area abitativa di Hainerberg e l'area abitativa di Aukamm furono aperte nel 1954. Questi enormi complessi residenziali americani finanziati dai tedeschi permisero agli americani di ritirarsi completamente dal centro della città. In cambio, gli edifici confiscati furono in gran parte rilasciati entro il 1956.

L'autoisolamento degli occupanti ebbe inizialmente scarso effetto sullo stretto rapporto tra tedeschi e americani in città. Al contrario, il numero di matrimoni tedesco-americani continuò ad aumentare e rappresentò quasi il 10% di tutti i matrimoni tra il 1955 e il 1964. Dal 1946, gli americani hanno compiuto un notevole sforzo per stabilire relazioni di buon vicinato. Le numerose organizzazioni di amicizia tedesco-americane come Good Neighbors, fondata nel 1952, o il Club femminile tedesco-americano di Wiesbaden, fondato nel 1949 su iniziativa di donne americane, e le Settimane dell'amicizia tedesco-americana hanno svolto un ruolo importante in questo senso. Il momento culminante dell'amicizia tedesco-americana fu la visita del presidente John F. Kennedy nel 1963.

Anche il movimento del 1968 e le critiche alla guerra del Vietnam furono relativamente innocue a Wiesbaden, sebbene gli americani sentissero un vento contrario più forte. La guerra in Estremo Oriente ebbe anche altri effetti: Da un lato, c'era molto meno denaro disponibile rispetto a prima della guerra per il personale tedesco e per le misure di avvicinamento tra Germania e America, dall'altro, la composizione delle truppe cambiò: sempre più volontari erano di stanza in città. Ciò ebbe un impatto negativo sul tasso di criminalità, sul consumo di droga e sul comportamento dei soldati americani nel loro complesso. A ciò si aggiunse il rapido declino del dollaro dal 1970/71. Nel 1973, per motivi di costi, il quartier generale dell'USAFE fu trasferito a Ramstein e la base aerea di Erbenheim e tutte le altre proprietà dell'aeronautica furono rilevate dall'esercito statunitense. Dei 21.000 americani rimasti, 15.000 lasciarono la città.

Quando si seppe che forti unità di combattimento sarebbero state ospitate a Wiesbaden, si formò immediatamente una resistenza da parte tedesca, che venne però dispersa dall'esercito americano. Il 14 marzo 1976, la Brigata 76 fu trasferita a Wiesbaden. Nel 1977, meno di 5.000 americani, tutti fanti, erano di stanza a Wiesbaden, vivendo in gran parte isolati dalla società cittadina.

Negli anni '80, le tensioni esistenti tra tedeschi e americani furono aggravate dalla nuova consapevolezza ambientale e dal movimento pacifista. In generale, il clima tra americani e tedeschi era caratterizzato dalla diffidenza, soprattutto a causa degli attacchi terroristici alle strutture militari americane e del sempre più forte movimento contro la guerra e per l'ambiente. Il punto più basso è stato sicuramente il 1985, quando la parte americana ha cancellato le feste dell'amicizia e l'Open House in risposta all'omicidio di un soldato da parte della Fazione dell'Armata Rossa a Wiesbaden. Seguirono altre controversie; dopo i carri armati, si accese la disputa sullo stazionamento di elicotteri da combattimento e jet da combattimento a Erbenheim - era un periodo di forte opposizione allo spiegamento dei missili Pershing II in Europa occidentale. Una sentenza del tribunale amministrativo di Wiesbaden del 1988, che si opponeva allo stazionamento di ulteriori unità da combattimento per la mancanza di una corrispondente procedura di autorizzazione, alimentò il fuoco. Il 14 dicembre 1989, il Bundestag tedesco approvò comunque lo spiegamento di un massimo di 100 aerei. La caduta della cortina di ferro impedì che ciò avvenisse.

Gli anni Novanta portarono a una forte riduzione delle truppe e gli americani lasciarono qui le loro caserme ("Camp Pieri" nell'ottobre 1992, "Lindsey Air Station" nel 1993). I contatti tra tedeschi e americani continuarono a essere ridotti al minimo. Questa tendenza all'isolamento è stata poi comprensibilmente rafforzata dai terribili eventi dell'11 settembre 2001, anche se numerosi cittadini di Wiesbaden hanno espresso il loro cordoglio in molte azioni.

Dal 2005, tuttavia, le relazioni tedesco-americane hanno subito un ulteriore cambiamento: Con il trasferimento del quartier generale europeo da Heidelberg a Wiesbaden, la città è diventata una delle numerose basi principali, grandi e ben attrezzate, dell'esercito americano in Europa e in Asia. Dall'autunno 2012, tutte le operazioni e le esercitazioni dell'esercito americano sono coordinate a Wiesbaden; la città ospita anche il quartier generale della Settima Armata e il centro amministrativo di tutte le unità statunitensi in Europa.