Le national-socialisme gagna en influence à Wiesbaden après que Theodor Habicht eut réorganisé la section locale du NSDAP, fondée en 1926. Lors des élections municipales de janvier 1927, le parti obtint un peu plus de 700 voix, mais ne gagna aucun mandat de député. Lors du scrutin suivant, qui fut nécessaire dès mai 1928 en raison de l'incorporation des communes, plus de 6.000 personnes votèrent pour le NSDAP, qui fit son entrée au parlement de la ville avec quatre sièges. Dès le 17 novembre 1929, une nouvelle élection eut lieu et plus de 13 000 électeurs votèrent pour le parti, qui était désormais représenté à la mairie par neuf conseillers municipaux. Lors des élections au Reichstag de 1930 et 1932, les résultats du NSDAP à Wiesbaden étaient nettement supérieurs à la moyenne du Reich.

Les effets de la crise économique mondiale depuis 1929, les années d'occupation avec deux tentatives de putsch séparatiste, mais surtout la fin scellée en 1918 de la ville thermale au sens traditionnel du terme et la chute dramatique des revenus de la ville qui s'ensuivit, contribuèrent largement au succès du national-socialisme à Wiesbaden. Le nombre de chômeurs passa de 8.000 en 1928 à 20.000 en février 1933 ; sur les quelque 150.000 citoyens de Wiesbaden, une personne sur trois vivait de l'aide sociale. La situation financière de la ville était si désespérée qu'un budget obligatoire fut fixé en 1930 et 1931.

En toute logique, la fin de l'occupation franco-anglaise en juin 1930 et la visite du président Hindenburg trois semaines plus tard provoquèrent une vague d'enthousiasme national qui fut habilement exploitée par les nazis. Toutefois, des affrontements sanglants entre les adversaires politiques avaient déjà eu lieu auparavant. Les débordements violents furent encore attisés par les organes de presse nazis, notamment par le "Nassauer Beobachter", publié par Habicht depuis début juillet 1927, et son successeur, le quotidien "Rheinwacht" et le "Nassauer Volksblatt" (jusqu'en 1943). La vente du "Wiesbadener Zeitung" au "Nassauer Volksblatt" en 1936 a largement contribué à empêcher l'expression d'autres opinions politiques et à uniformiser davantage le paysage de la presse. Les visites de fonctionnaires nazis de premier plan dans tout le Reich servaient à l'agitation de la population : en 1926 et 1928, Robert Ley séjourna à Wiesbaden. Fritz Sauckel, Julius Streicher, Heinrich Himmler et Joseph Goebbels se sont rendus à plusieurs reprises à Wiesbaden entre 1928 et 1932. C'est surtout à l'approche des cinq scrutins de 1932 que des représentants nazis de haut rang se rendirent à Wiesbaden : Le prince August Wilhelm de Prusse se produisit en mars au Paulinenschlösschen; le 3 avril, Goebbels tint plusieurs discours à Wiesbaden.

Hitler s'est arrêté à Wiesbaden en avril lors d'un de ses "vols vers l'Allemagne". Le 28 juillet 1932, il se rendit à nouveau dans la ville en prévision des élections au Reichstag qui avaient lieu trois jours plus tard. Le 30.01.1933, jour de sa nomination au poste de chancelier du Reich, des protestations eurent lieu de la part des partis ouvriers et des syndicats, et le soir du 31.01.1933, lors d'une "marche d'hommage à Hitler" avec une retraite aux flambeaux, des affrontements violents eurent lieu avec des adversaires politiques et plusieurs personnes furent arrêtées. La dernière campagne électorale des opposants au nazisme fut massivement entravée, leurs partisans et représentants furent harcelés et emprisonnés, leurs installations perquisitionnées et souvent démolies. Malgré cela, lors des élections au Reichstag du 5 mars 1933, 17,7 % des électeurs de Wiesbaden votèrent encore pour le SPD, 12 % pour le KPD et à peine 10 % pour le Zentrum. Le NSDAP obtint 46,2 % des voix (moyenne du Reich : 43,9 %). Le 8 mars 1933, le drapeau à croix gammée fut hissé sur la mairie. Lors des élections municipales, quatre jours plus tard, 48,5 % des électeurs de Wiesbaden votèrent pour le NSDAP. Le maire Georg Krücke fut arrêté et remplacé par Alfred Schulte, auquel succédèrent Erich Mix le 01.04.1937 et plus tard (par intérim) Felix Piékarski. Le 31 mars 1933, le parlement de la ville décida, contre les voix du SPD ainsi que contre celles de Ferdinand Grün du parti du centre, de nommer Hitler citoyen d'honneur de la ville et de rebaptiser la place du château en Adolf-Hitler-Platz.

Les représentants du KPD avaient déjà été exclus de l'assemblée municipale immédiatement après les élections municipales du 12 mars ; les sociaux-démocrates subirent le même sort peu après. Le 02.05.1933, les SA ont pris d'assaut et saccagé la maison des syndicats dans la Wellritzstraße. Par la suite, les partis bourgeois se virent contraints de s'autodissoudre, tandis que le SPD et ses organisations annexes se virent interdire toute activité le 22 juin. Le magistrat et l'assemblée municipale furent dissous, et avec la nomination du Gauleiter Jakob Sprenger comme "chargé de mission du NSDAP", le Führerprinzip fut imposé à la place. Les conseillers municipaux de Wiesbaden, qui se sont réunis pour la première fois le 27 septembre 1935, n'avaient que des fonctions consultatives. Les manifestations et les défilés politiques, par exemple à l'occasion du 1er mai ou de la journée d'action de grâce, les défilés spéciaux de la SA et des SS marquèrent de plus en plus le quotidien de la population. La situation budgétaire de la ville se consolida peu à peu ; le nombre de chômeurs diminua en raison de la reprise du tourisme et de la remilitarisation.

L'inauguration de l'Opelbad en 1934 et la foire dite "brune" au Paulinenschlösschen, où l'on présentait l'artisanat local "purement aryen" (octobre 1933), furent des résultats visibles de la reprise. Dans la vie culturelle également, les dirigeants bruns ont posé de nouveaux jalons, notamment par le biais du "Kampfbund für Deutsche Kultur" local. Après Paul Bekker, Carl von Schirach, le père du futur chef de la jeunesse du Reich, prit la direction du théâtre national. Les besoins culturels des habitants furent pris en compte lors d'événements tels que le défilé du 2000e anniversaire de la ville (1934), l'organisation de semaines culturelles et musicales du Gau, toutes sortes de conférences et de fêtes estivales. L'exposition honteuse antijuive et antisocialiste "Entartete Kunst" (art dégénéré), avec des œuvres d'art de la galerie de Dresde, fut présentée en mars 1937 au Landesmuseum. Parallèlement, les parades militaires, les défilés et les retraites aux flambeaux se multiplièrent pour marquer tous les événements d'importance nationale.

Du 20 au 23 mars 1935, Hitler se rendit à nouveau à Wiesbaden. L'année suivante, la suppression de la zone démilitarisée des deux côtés du Rhin le 07.03.1936 créa les conditions de la remilitarisation de Wiesbaden. En octobre, l'état-major du régiment et le IIIe bataillon du régiment d'infanterie 38, puis 14 jours plus tard le commandement général du XIIe corps d'armée, s'installèrent à Wiesbaden. Corps d'armée ainsi qu'un Luftgaukommando s'installent dans la ville. L'extension de la ville en tant que garnison s'est poursuivie à partir d'octobre 1937 avec la base aérienne de la Luftwaffe à Erbenheim, le transfert d'autres postes d'état-major militaires et la construction de nouvelles casernes.

Outre les installations militaires, Wiesbaden abritait l'une des 30 administrations du Gau (service du travail du Reich) et, depuis 1939, un foyer "Lebensborn" ainsi que plusieurs services du NSDAP, de la SA et de la SS. Wiesbaden était surtout le siège du chef supérieur de la SS et de la police de la Marche occidentale du Rhin, qui était responsable du Wehrkreis XII et du futur Reichsgau Westmark, y compris la Lorraine et le Luxembourg, également occupé en 1940. Ce poste a été occupé de fin 1943 à 1945 par le SS-Gruppenführer et lieutenant général de police Jürgen Stroop. Dans la Paulinenstraße se trouvait l'antenne de Wiesbaden de la Gestapo de Francfort/Main, responsable de la déportation des juifs de Wiesbaden ; l'homme de la Gestapo Walter Bodewig occupait la fonction de "référent pour les juifs". Le 01.04.1933, le jour du boycott des magasins juifs dans tout le Reich, des hommes SA se postent devant les magasins juifs, couvrent leurs vitrines de slogans antisémites et tentent de dissuader les clients d'acheter. Le soyeux Salomon Rosenstrauch, au 20 de la Wilhelmstraße, et le laitier et caissier du SPD Max Kassel furent les premières victimes juives assassinées à Wiesbaden (22.04.1933).

Par la suite, les mesures de persécution contre les juifs s'intensifièrent de plus en plus. Le 10 novembre 1938, les synagogues furent attaquées, démolies et en partie incendiées, comme la synagogue du Michelsberg. Environ 1.500 juifs ont été assassinés jusqu'à la fin de la guerre. De nombreux responsables des partis ouvriers et des syndicats ont également été persécutés, ainsi que les Sinti et les Roms vivant à Wiesbaden, les "Témoins de Jéhovah", les homosexuels, les personnes handicapées physiques ou mentales et les personnes ayant besoin d'une aide permanente.

Malgré l'observation permanente, le harcèlement et les multiples représailles, de nombreux hommes et femmes - communistes, sociaux-démocrates, syndicalistes, opposants bourgeois au nazisme - ont également résisté à Wiesbaden. Avec le début de la Seconde Guerre mondiale, une grande partie des hommes de Wiesbaden avaient été appelés au service militaire. Il en résulta un manque flagrant de main-d'œuvre, que l'on tenta de compenser par un recours accru aux travailleurs forcés et aux prisonniers de guerre. L'invasion américaine du 28 mars 1945 marque la fin du national-socialisme à Wiesbaden. Aucune résistance notable ne fut opposée aux occupants, le maire Piékarski et d'autres fonctionnaires nazis avaient pris la fuite, la Wehrmacht, les SS et les forces de police s'étaient retirés.