Wojna trzydziestoletnia pozostawiła również głębokie blizny i zniszczenia w Wiesbaden. Chociaż protestancki władca początkowo starał się zachować neutralność, miasto było wielokrotnie i trwale zaangażowane w wojenną zawieruchę.

Już w sierpniu 1620 r. przez region przemaszerowały hiszpańskie wojska. Mieszkańcy Wiesbaden uzyskali "Salva guardia", list ochronny, za który wrogie wojska drogo zapłaciły naturalnymi dostawami. W kolejnych latach wojska cesarskie, hiszpańskie, szwedzkie (1631/32) i inne przemaszerowały i wymusiły opłaty w naturze lub splądrowały miasto. Ponieważ hrabia Johannes zu Nassau-Idstein i Wiesbaden dołączyli do początkowo zwycięskiej strony szwedzkiej, musiał uciekać, gdy wojska cesarskie powróciły po szwedzkiej porażce i zemściły się. W 1637 r. Wiesbaden stało się częścią Moguncji na dziesięć lat, ale mówi się, że arcybiskup nie zagroził poważnie wolności religijnej w Wiesbaden.

Rok 1644 jest uważany za absolutny "punkt krytyczny" w historii miasta Wiesbaden, kiedy to wojska bawarskie ponownie wydały miastu "list ochronny", ale nadal systematycznie plądrowały je i znęcały się nad pozostałymi mieszkańcami; mówi się, że wszyscy ocalali mieszkańcy opuścili miasto. Niektórzy niechętnie powrócili. W 1646 r. miasto po raz kolejny musiało wnieść wkład, który został wyegzekwowany przez kapitana Engelheimera.

Kiedy hrabia Johannes z Nassau powrócił na krótko przed końcem wojny w 1647 r., pozostało tylko 51 obywateli, którzy oddali mu hołd na rynku. Miasto mogło nadal liczyć kilkuset mieszkańców. Mówi się, że króliki i kury zagnieździły się w żywopłotach i krzakach na rynku. Łaźnie były w złym stanie, wiele domów zawaliło się, a fortyfikacje miejskie były całkowicie opuszczone. Wiesbaden, podobnie jak wiele innych niemieckich miast, potrzebowało dziesięcioleci, aby w pewnym stopniu otrząsnąć się z wojennej katastrofy.

W drugiej połowie XVII wieku książęta Nassau odnieśli pewien sukces w pozyskiwaniu "nowych obywateli" z zagranicy, na przykład oferując nowy dom francuskim uchodźcom religijnym (hugenotom), zwłaszcza na zachód od Frankfurtu i w północnej Hesji. Polityka ta odniosła spory sukces.

Nie wiadomo, w jakim stopniu Wiesbaden było również dotknięte tymi "środkami zaludniania" i czy próby przyciągnięcia nowych osadników do Wiesbaden za pomocą hojnych ulg podatkowych itp. były naprawdę skuteczne. W każdym razie populacja Wiesbaden nie wzrosła znacząco pod koniec XVII i XVIII wieku. Wiesbaden pozostało raczej mało znaczącym miastem rolniczym aż do początku XIX wieku. Zmieniło się to dopiero, gdy stało się stolicą Księstwa Nassau.