Războiul de treizeci de ani a lăsat, de asemenea, urme adânci și devastare în Wiesbaden. Deși suveranul protestant a încercat inițial să rămână neutru, orașul a fost implicat în mod repetat și permanent în tumultul războiului.

Încă din august 1620, trupele spaniole au mărșăluit prin regiune. Oamenii din Wiesbaden au dobândit o "Salva guardia", o scrisoare de protecție, pe care trupele inamice au plătit-o scump cu provizii naturale. În anii următori, trupele imperiale, spaniole, suedeze (1631/32) și altele au mărșăluit și au forțat plăți în natură sau au jefuit orașul. Întrucât contele Johannes zu Nassau-Idstein și Wiesbaden s-au alăturat taberei suedeze inițial victorioase, a trebuit să fugă atunci când trupele imperiale s-au întors după înfrângerea suedeză și s-au răzbunat. În 1637, Wiesbaden a devenit parte a Mainzului timp de zece ani, dar se spune că arhiepiscopul nu a pus serios în pericol libertatea religioasă în Wiesbaden.

Anul 1644 este considerat "punctul cel mai scăzut" al istoriei orașului Wiesbaden, când trupele bavareze au eliberat din nou orașului o "scrisoare de protecție", dar l-au jefuit în continuare sistematic și au abuzat de locuitorii rămași; se spune că toți locuitorii supraviețuitori au părăsit orașul. Unii s-au întors cu reticență. În 1646, orașul a trebuit din nou să plătească o contribuție, care a fost impusă de căpitanul Engelheimer.

Când contele Johannes de Nassau s-a întors, cu puțin timp înainte de sfârșitul războiului, în 1647, mai rămăseseră doar 51 de cetățeni pentru a-i aduce un omagiu în piața pieței. Este posibil ca orașul să mai fi avut câteva sute de locuitori. Se spune că iepurii și găinile cuibăreau în gardurile vii și în tufișurile din piața pieței. Băile erau într-o stare proastă, multe case se prăbușiseră, iar fortificațiile orașului erau complet pustii. A fost nevoie de zeci de ani pentru ca Wiesbaden, la fel ca multe alte orașe germane, să își revină într-o oarecare măsură după catastrofa războiului.

În a doua jumătate a secolului al XVII-lea, prinții de Nassau au avut un oarecare succes în atragerea "noilor cetățeni" din străinătate, de exemplu prin oferirea unui nou cămin refugiaților religioși francezi (hughenoții), în special la vest de Frankfurt și în ceea ce este astăzi nordul landului Hessa. Această politică a avut destul succes.

Nu se știe în ce măsură Wiesbaden a fost, de asemenea, afectat de aceste "măsuri de populare" și dacă încercările de a atrage noi coloniști în Wiesbaden prin scutiri fiscale generoase și altele asemenea au avut într-adevăr succes. În orice caz, populația din Wiesbaden nu a crescut semnificativ la sfârșitul secolelor al XVII-lea și al XVIII-lea. Wiesbaden a rămas un oraș agricol destul de neînsemnat până la începutul secolului al XIX-lea. Acest lucru s-a schimbat doar atunci când a devenit capitala Ducatului de Nassau.