Le maître d'ouvrage de la Villa Clementine était le fabricant de Mayence Ernst Mayer, dont l'épouse Clementine a donné son nom à la villa. La villa a été construite entre 1877 et 1882 d'après les plans de l'architecte Georg Friedrich Fürstchen.

La particularité architecturale la plus remarquable est la double façade donnant sur la Wilhelmstraße et la Warmer Damm. Le bâtiment lui-même a un plan en forme de U : Les pièces d'habitation et de représentation entourent un noyau formé par l'escalier arrière, le couloir et les sanitaires. Les hauteurs d'étage de 3,25 m au rez-de-chaussée, de 5,12 m au premier étage et de 4,05 m au deuxième étage représentent une "villa de grande bourgeoisie", comme on a appelé la Villa Clementine. Outre l'impressionnante façade, il convient de souligner les magnifiques plafonds en stuc, les jardins d'hiver et les terrasses ainsi que la cage d'escalier avec ses marches en marbre noir et sa rampe en fonte filigrane.

Peu après l'achèvement, Clementine Mayer est décédée lors d'une épidémie de typhus à Wiesbaden. En 1888, suite au vol du prince de Wiesbaden, la Villa Clementine s'est retrouvée au centre de l'attention internationale lorsque la reine Natalie de Serbie y a loué un appartement. En 1891, le privé Carl Eugen Siebel acheta la villa pour en faire sa résidence, et à partir de 1900, une banque privée s'installa au rez-de-chaussée. Dans les années 1930, le professeur Hans Betke, médecin, emménagea au premier étage, tandis que le cabinet médical d'Otto Hieber s'installa au rez-de-chaussée. Dans les années 1950, le rez-de-chaussée a été divisé en deux parties, ce qui a permis de créer un restaurant et un café.

En 1960, la communauté héréditaire Siebel vendit la Villa Clementine à la ville de Wiesbaden, qui prévoyait de la démolir dans le cadre de son projet de tangente Est visant à désengorger la Wilhelmstraße. En 1965, l'architecte et urbaniste Ernst May publia un rapport de planification selon lequel la Villa Clementine devait être remplacée par une entrée dans le réseau de métro de Wiesbaden prévu à l'époque.

À la fin des années 1960, la municipalité a décidé d'utiliser la Villa Clementine comme institution culturelle. Depuis 1979, elle accueille des concerts, des conférences et des lectures. En 1978, elle a servi de lieu de tournage pour la série télévisée en treize épisodes "Die Buddenbrooks" de la radio hessoise. En 1991, le club de la presse de Wiesbaden s'installa dans la moitié gauche du rez-de-chaussée, et en 2000, l'association des éditeurs et libraires de Hesse s'installa au deuxième étage. Depuis 2001, le bâtiment abrite la Maison de la littérature Villa Clementine. En 2008/09, la villa a été rénovée à grands frais.