Villa Clementine fue construida por el fabricante de Maguncia Ernst Mayer, en honor de cuya esposa Clementine recibe su nombre. La villa se construyó según los planos del arquitecto Georg Friedrich Fürstchen entre 1877 y 1882.

Una característica arquitectónica destacada es la doble fachada que da a Wilhelmstrasse y Warme Damm. El edificio en sí tiene una planta en forma de U: Las salas de estar y de representación encierran un núcleo formado por la escalera trasera, el pasillo y los servicios sanitarios. Las alturas del suelo de 3,25 metros en la planta baja, 5,12 metros en el primer piso y 4,05 metros en la primera planta representan una "villa de clase alta", como se conocía a la Villa Clementine. Además de la impresionante fachada, destacan los magníficos techos de estuco, los invernaderos y las terrazas, así como la escalera con peldaños de mármol negro y barandillas de filigrana de hierro fundido.

Poco después de su finalización, Clementine Mayer murió durante una epidemia de tifus en Wiesbaden. En 1888, Villa Clementine se convirtió en el centro de la atención internacional a raíz del robo del príncipe de Wiesbaden, cuando la reina Natalie de Serbia alquiló aquí una habitación. En 1891, el propietario privado Carl Eugen Siebel adquirió la villa como residencia, y a partir de 1900 un banco privado se instaló en la planta baja. En la década de 1930, el médico Prof. Hans Betke se instaló en el primer piso y en la planta baja se estableció la consulta médica de Otto Hieber. En la década de 1950, la planta baja se dividió en dos partes, creándose un restaurante y una cafetería.

En 1960, los herederos de Siebel vendieron Villa Clementine a la ciudad de Wiesbaden, que planeaba demolerla como parte de sus planes para una circunvalación oriental que descongestionara la Wilhelmstraße. En 1965, el arquitecto y urbanista Ernst May publicó un informe de planificación según el cual la Villa Clementine debía ser sustituida por una entrada a la proyectada red de metro de Wiesbaden.

A finales de la década de 1960, el ayuntamiento decidió utilizar Villa Clementine como centro cultural en el futuro. Desde 1979, acoge conciertos, conferencias y lecturas. En 1978, se utilizó como localización cinematográfica para la serie de televisión de trece capítulos "Die Buddenbrooks", de la Hessische Rundfunk. En 1991, el Club de Prensa de Wiesbaden se trasladó a la mitad izquierda de la planta baja, y en 2000 la Asociación de Editores y Libreros de Hesse se instaló en la primera planta. Desde 2001, el edificio alberga el Centro de Literatura Villa Clementine. La villa fue objeto de una profunda renovación en 2008/09.