Un incendie de la ville détruit une grande partie de la substance bâtie, un deuxième incendie en 1561 provoque des dégâts tout aussi dévastateurs.

La nomination d'un maître d'école "savant" au 1er janvier marque la création d'une école de latin qui sert d'établissement de préparation au lycée d'Idstein. Elle deviendra en 1844 l'actuelle école Dilthey.

Le 1er janvier, Wolf Denthener, dit Evander, est nommé pasteur évangélique luthérien à Wiesbaden, introduisant ainsi la Réforme.

Un vignoble est créé sur le Neroberg. À partir de 1900, le domaine viticole de Neroberg est la propriété de la ville. Depuis octobre 2005, il est exploité par les Hessische Staatsweingüter Kloster Eberbach.

Dans le cadre de la guerre des paysans, les habitants de Wiesbaden réclament eux aussi par les armes l'octroi de libertés et de droits. Mais leur révolte échoue et ils perdent leurs privilèges, qui ne leur seront rendus qu'en 1566.

Le comte Gerlach von Nassau et ses fils fondent à Wiesbaden un hôpital destiné à héberger et nourrir les malades, à prendre en charge les pauvres et à soigner les personnes âgées. L'hôpital existe jusqu'en 1879.

Avec Gofryet Josib et sa famille, on trouve pour la première fois des traces d'habitants juifs à Wiesbaden.

L'empereur Louis le Bavarois délivre le premier privilège monétaire pour Nassau ; cependant, peu de pièces frappées à Wiesbaden ont été conservées.

Le roi Adolf de Nassau fonde le monastère de Klarenthal, qui servira également de lieu de sépulture aux comtes de Nassau de la lignée walram pendant trois générations.

L'archevêque de Mayence fait brûler la ville impériale de Wiesbaden ; on suppose qu'elle a été élevée au rang de ville impériale vers 1232. Ce n'est que progressivement que Wiesbaden peut se remettre de cette destruction.

Les comtes de Nassau sont investis de droits seigneuriaux dans et autour de Wiesbaden.

Einhard, le biographe de Charlemagne, mentionne "wisabada" ; c'est la première tradition conservée du nom de Wiesbaden.

Une cour royale franque est construite à Wiesbaden.

Les Francs supplantent les Alamans ; un cimetière franc est attesté pour le 6e siècle dans la rue inférieure de Dotzheim.

Dans le cadre de la fortification de la frontière rhénane contre les Germains, la construction d'un mur d'enceinte ("Heidenmauer") est entamée ; peu après, les Alamans prennent en charge la sécurisation du territoire de Wiesbaden en tant que fédérés.

Lors d'une invasion des Alamans, une grande partie de la colonie romaine est détruite, comme le prouvent les découvertes archéologiques au sol.

Première mention de la colonie romaine comme "Aquae Mattiacorum".

Le château sur le "Heidenberg" est construit en pierre et fortifié, après avoir été détruit par un incendie lors des troubles de l'année des quatre empereurs 69 et remplacé dans un premier temps par un château en terre.

Pline l'Ancien mentionne les sources chaudes dans son "Naturalis historia" et fournit ainsi la première référence littéraire connue à Wiesbaden.

Un premier fort en terre sur le "Heidenberg" est attesté par des découvertes au sol, puis commence l'aménagement de thermes romains.