Los romanos llamaban a Wiesbaden "Aquae Mattiacorum" en honor a los Mattiacs, una tribu de germanos chatti que vivía aquí y cuyos miembros se mezclaron presumiblemente con la población celta original en una época temprana. Se han documentado vestigios de asentamientos en la zona de la ciudad ya en el Neolítico, alrededor del año 3000 a.C. Un primer puesto militar (fuerte de tierra) en el Heidenberg puede fecharse a finales del periodo augústeo, entre el 6 y el 15 d.C.; el desarrollo de un asentamiento civil romano comenzó un poco más tarde, con la ampliación de las termas. En torno al año 370 se fortificó con una muralla, de la que aún se conservan restos.

A finales del siglo IV, los alemanes asumieron la protección de Wiesbaden como cabeza de puente hacia Maguncia, y alrededor de un siglo más tarde los francos comenzaron a colonizar la zona. La ciudad ya era sede de una corte real en la época merovingia y fue denominada por primera vez "Wisabada" en 828/30. Desde finales de la Edad Media, Wiesbaden perteneció a los condes de Nassau. En el siglo XIII, fue temporalmente ciudad imperial hasta su destrucción por el arzobispo de Maguncia en 1242. En 1547 y 1561, sendos incendios destruyeron casi todos los edificios medievales. La Guerra de los Treinta Años también tuvo efectos devastadores. Sin embargo, a partir de 1690, la ciudad, que entonces sólo contaba con unos 730 habitantes, se amplió y se fortificó de nuevo. En 1744, el príncipe Karl von Nassau-Usingen trasladó su residencia al palacio de Biebrich; Wiesbaden se convirtió en la sede del gobierno del principado, más tarde Ducado de Nassau (1806 a 1866).

En el siglo XIX, la ciudad se convirtió en un balneario internacional. La anexión de Nassau por Prusia en 1866 no frenó el auge de Wiesbaden. Wiesbaden se convirtió en la capital de un distrito gubernamental y en residencia favorita de oficiales, altos funcionarios y pensionistas que vivían de sus pensiones o de los intereses de sus bienes. El paisaje urbano se caracterizaba por prestigiosos edificios residenciales, palacios hoteleros y elegantes villas. La población creció rápidamente y superó los 100.000 habitantes en 1905.

La Primera Guerra Mundial, la posterior ocupación francesa y británica hasta 1930 y la Gran Depresión debilitaron considerablemente la fortaleza financiera de la ciudad; incluso la incorporación de suburbios en 1926 y 1928 hizo poco por cambiar esta situación. Wiesbaden había perdido su antigua importancia como "ciudad balneario mundial".

Numerosas oficinas del régimen nazi de injusticia se ubicaron en Wiesbaden a partir de 1933. Desde aquí también se deportó a judíos y sinti. Muchos habitantes de Wiesbaden de diversos colores políticos fueron perseguidos por oponerse al régimen.

Tras sufrir relativamente pocos daños durante la Segunda Guerra Mundial, Wiesbaden se convirtió en 1945 en la capital del estado de Hesse, donde se instalaron, junto a oficinas gubernamentales, numerosas editoriales, compañías de seguros y empresas de la industria cinematográfica, entre otras. Wiesbaden también desempeña un papel destacado como ciudad balneario y de congresos y como uno de los lugares favoritos para vivir en la región Rin-Meno.