Pod koniec lat 60. rada miejska Wiesbaden postanowiła połączyć szpitale miejskie pod jednym dachem i zbudować szpital centralny. W dniu 15 listopada 1973 r. rada miasta podjęła decyzję na korzyść około 22-hektarowego terenu na Freudenberg.

Po zakupie terenu od rządu federalnego i sześciu latach budowy, nowy budynek główny został zajęty 18 października 1982 roku. Klinika została nazwana na cześć Ministra Spraw Społecznych Hesji, dr Horsta Schmidta. W 1984 r. otwarto klinikę pediatryczną, która nadal jest uważana za jedną z najnowocześniejszych i najpiękniejszych klinik pediatrycznych w Niemczech pod względem architektonicznym. W 1992 r. otwarto klinikę neurochirurgii, a rok później centrum szkoleniowe. Następnie wybudowano oddział psychiatrii w południowej części obiektu z ponad 94 łóżkami szpitalnymi, kliniką dzienną i psychiatrycznym centrum ambulatoryjnym. Następnie w 2010 r. wybudowano nowy Instytut Diagnostyki Laboratoryjnej i Higieny oraz Instytut Patologii i Cytologii, a także przeniesiono oddział intensywnej opieki medycznej.

Kliniki Helios Dr Horst Schmidt są akademickim szpitalem klinicznym Uniwersytetu Johannesa Gutenberga w Moguncji i jako szpital centralnej opieki zdrowotnej posiadają 24 specjalistyczne oddziały i cztery instytuty. Jednym z głównych obszarów działalności jest leczenie i badania naukowe w dziedzinie onkologii.

Kliniki Helios Dr Horst Schmidt zostały przejęte przez Rhön Klinikum AG w 2012 roku i przez Helios Region Hessen w 2014 roku. Kwestia nowego budynku dla HSK jest obecnie w programie.