L'église de Mosbach, située dans la partie nord de Biebrich, est l'"église mère" des paroisses de Biebrich et est mentionnée pour la première fois en 1085. L'église protestante principale de Biebrich appartenait alors à l'abbaye Saint-Siméon de Trèves et était probablement dédiée à l'apôtre Pierre. En 1472, le Stift Simeon vendit la dîme de Mosbach et Biebrich au monastère cistercien d'Eberbach, qui resta responsable de la situation ecclésiastique de Biebrich et Mosbach jusqu'à la sécularisation en 1803. Il est également le constructeur du presbytère, appelé "Diltheyhaus" et le plus ancien bâtiment d'habitation de Biebrich, comme en témoigne l'inscription de 1696 conservée sur la maison. Suite à la Réforme, l'église devint protestante en 1560.

La tour de l'église protestante principale de Biebrich date du début du 16e siècle. Hormis deux reliefs de style gothique tardif représentant un Saint-Sépulcre, rien n'a été conservé de l'ancien inventaire de l'église. Outre l'autel de la Vierge, il y avait également un autel de Saint-Jacques. Il faisait référence à la confrérie de Saint-Jacques qui existait ici et qui s'occupait des pèlerins sur place sur leur chemin vers Saint-Jacques de Compostelle. De 1653 à 1802, l'église protestante principale de Biebrich servait également d'église paroissiale aux fidèles protestants de Mayence.

L'église protestante principale de Biebrich a pris sa forme actuelle de salle avec des plafonds en berceau légèrement voûtés et un chœur rectangulaire en 1712-16. Sur trois côtés, la salle est entourée de galeries à deux étages. Lors de la dernière rénovation (1988-91), les couleurs d'origine des colonnes et des tribunes avec les versets bibliques ont été redécouvertes.

Le nom d'église protestante principale n'a été utilisé qu'au début du 20e siècle, après la construction de l'église du Souvenir d'Orange sur les rives du Rhin, qui était une autre église protestante.